Mis en ligne le 30 mars 2018
Article du mois

A randomized Clinical Trial

David contre Goliath ou Anesthésie Générale contre Sédation : The GOLIATH trial (General Or Local anesthesia in Intra Arterial THerapy)
Claus Z. Simonsen, Albert J. Yoo, MD, Leif H. Sørensen, Niels Juul, Søren P. Johnsen, Grethe Andersen, Mads Rasmussen.
JAMA Neurol. 2018 Jan 16. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4474. [Epub ahead of print]
Analyse réalisée par Russell Chabanne1 et Julien Pottecher2
1 CHU Clermont-Ferrand, Hôpital Gabriel Montpied, Pôle Médecine Péri Opératoire, 58 rue Montalembert, 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1
2 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Pôle d’Anesthésie-Réanimations Chirurgicales, SAMU-SMUR, 1 Avenue Molière 67098 Strasbourg Cedex

Conflits d’intérêt :
Russell Chabanne est investigateur de l’étude AMETIS (NCT03229148) actuellement en cours (financement PHRC-I DGOS 2016)
Julien Pottecher ne déclare pas de conflit d’intérêt vis-à-vis de l’analyse de cet article.

Contexte

La désobstruction artérielle par thrombectomie mécanique est récemment devenue le standard de soin des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques de la circulation antérieure (terminaison de l’artère carotide interne et artère cérébrale moyenne proximale) (1). L’atteinte neurologique (évaluée par l’échelle NIHSS [National Institute of Health Stroke Scale]) peut associer des déficits sensitivo-moteurs, des troubles phasiques et une altération de vigilance allant jusqu’au coma. Ces manifestations neurologiques sont évolutives avec des conséquences sur la réalisation du geste (mouvements incoercibles) et les fonctions vitales du patient (inhalation, détresse respiratoire). Ainsi, une prise en charge anesthésique spécialisée est souvent nécessaire, déclinée en fonction des centres de la sédation vigile jusqu’à l’anesthésie générale (AG) avec intubation trachéale.

Depuis 2010, de nombreuses études observationnelles, essentiellement rétrospectives, ont retrouvé une association entre réalisation de la thrombectomie sous AG et altération du pronostic vital et fonctionnel (2). Ces études souffraient de nombreux biais, notamment d’allocation : les patients pour lesquels la thrombectomie était réalisée sous AG étaient régulièrement plus graves (score NIHSS initiaux plus élevés) et connaissaient donc les évolutions les plus défavorables. Egalement la définition des deux groupes thérapeutiques était imprécise, en particulier pour ce qui concerne les modalités de gestion anesthésique et hémodynamique. En effet, plus qu’un effet délétère de l’AG per se, l’hypotension artérielle pouvait dégrader le débit sanguin cérébral dans la zone de pénombre cérébrale ischémique, dans laquelle persiste une viabilité potentielle. Une autre critique de l’AG était la majoration des délais de mise en place (« door to needle ») retardant la ponction artérielle et, de facto, la reperfusion. Malgré les limites de ces études, l’American Stroke Association recommandait en 2015 la réalisation des thrombectomies sous sédation vigile (3). Certains auteurs avançaient même que le bénéfice de la thrombectomie était perdu si la procédure était réalisée sous AG (4, 5).

Ces données observationnelles éludaient des bénéfices potentiels de l’AG. Ainsi, l’immobilité absolue autorisée par l’AG pourrait améliorer la qualité voire l’efficacité de la désobstruction en l’absence de mouvement. Par ailleurs, en rendant possible la modulation de la PaCO2 et de la PaO2, l’AG rend accessibles deux déterminants majeurs du débit sanguin et de l’oxygénation cérébrale. Deux études monocentriques de faibles effectifs comparant spécifiquement AG et sédation vigile ne retrouvaient aucune différence dans leur critère de jugement principal, respectivement score NIHSS à H24 et pronostic fonctionnel, défini par le score de Rankin modifié (mRS), à 3 mois (6, 7). Ainsi, les récentes recommandations américaines et les recommandations françaises statuaient d’individualiser le choix de la procédure anesthésique notamment sur les facteurs de risque du patient et la prévision de difficulté(s) technique(s) au terme d’une discussion multidisciplinaire (1, 8).

C’est dans ce contexte qu’a été réalisée l’étude GOLIATH, un essai randomisé comparant AG versus sédation vigile dans la prise en charge des AVC ischémiques de la circulation antérieure. Son objectif était de mettre en évidence une différence sur la progression de taille de l’infarctus cérébral post interventionnel.

Méthodologie

Il s’agit d’une étude monocentrique danoise, prospective, randomisée en ouvert réalisée de mars 2015 à février 2017. Tous les patients adultes présentant un AVC par occlusion de gros vaisseau de la circulation antérieure, objectivée dans les 6 heures du début des symptômes et relevant d’une thrombectomie pouvaient être inclus si l’AVC était jugé sévère (score NIHSS ≥ 10). Etaient exclus les patients déjà intubés, comateux (score de Glasgow inférieur à 9), préalablement non autonomes (score mRS>2), n’ayant pas préalablement bénéficié d’une IRM avec séquence de diffusion ou avec un volume initialement infarci > 70mL.

La prise en charge anesthésique était protocolée. Sédation vigile et AG étaient déjà pratiquées en routine préalablement à l’étude par l’équipe. La procédure était réalisée par un anesthésiste-réanimateur spécialisé en neurochirurgie avec un infirmier anesthésiste. La sédation recommandée consistait en des bolus de fentanyl de 25 à 50 µg associés à une perfusion continue de propofol (1 à 2 mg/kg/h). Le protocole d’AG consistait en une induction associant succinylcholine (0,5 à 1 mg/kg), alfentanil (0,02 à 0,03mg/kg) et propofol (1 à 5mg/kg) suivi d’une perfusion continue de 2 à 10 mg/kg/h. Après intubation trachéale et mise sous ventilation mécanique dans un but de normoventilation, le protocole associait propofol (2 à 10 mg/kg/h) et rémifentanil (0,2 à 1µg/kg/min). Les posologies étaient adaptées à la discrétion du médecin anesthésiste. La pression artérielle était mesurée de manière invasive toutes les minutes par un cathéter artériel radial. Les objectifs tensionnels consistaient en une PAS > 140mmHg et une PAM > 70mmHg. Une hypotension était définie par une PAM < 70 mmHg pendant plus de 30 secondes justifiant un traitement par vasopresseur (éphédrine ou phényléphrine). Si possible, les patients étaient extubés sur table en fin de procédure.

Le critère de jugement principal était la progression du volume cérébral infarci, évalué par imagerie 48 à 72 heures après l’AVC. Les critères de jugement secondaires étaient le score mRS à J90, les délais et pressions artérielles per-interventionnelles et les complications (hémorragie intracrânienne symptomatique, mortalité à J90, lésion vasculaire et embolie dans un territoire artériel préalablement sain). L’évaluation des critères de jugement était réalisée en aveugle. Une différence de 10 mL de volume infarci était jugée cliniquement pertinente. A partir d’un écart type de ce volume de 20 mL, le nombre de sujets nécessaires était calculé à 128 patients. Le protocole a préalablement été publié (9) mais après le début de l’étude et comportant des erreurs. L’analyse a été conduite en intention de traiter.

Résultats

Durant la période de l’étude, 235 thrombectomies ont été réalisées. 128 patients ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen était de 71,4 +/- 11,4 ans avec 52% d’hommes. Le score NIHSS médian était de 18 [14-21]. A la randomisation, les deux groupes étaient comparables, notamment le score NIHSS. Il n’y avait pas de différence significative concernant le critère de jugement principal c’est à dire la progression du volume infarci (8,2 [2,2-38,6] mL dans le groupe AG vs. 19,4 [2,4-79] mL dans le groupe sédation vigile, p=0,1) malgré un volume final infarci moindre dans le groupe AG (22,3 [8,1-64,5] mL vs. 38,0 [16.7-128.0] mL; p=0,04). Le succès de reperfusion radiologique défini par un score mTICI 2b-3 était plus fréquemment obtenu dans le groupe AG (76,9% vs. 60,3% ; p=0,04). A J90, l’indépendance fonctionnelle définie comme un score mRS 0-2, était plus fréquemment retrouvée dans le groupe AG (RR 1,90 ; IC 95% (0,93-3,90)). La seule différence de délai concernait un allongement du délai arrivée en salle/ponction artérielle dans le groupe AG (24 [20-27] minutes vs. 15 [12-20] minutes ; p < 0,01). Plus de patients sous AG présentaient une diminution de pression artérielle moyenne supérieure à 20% (87,7% vs. 34,9% ; p=0,01).

Il n’y avait pas de différence en terme de complications.

Quatre patients du groupe sédation ont eu une conversion en AG en raison de mouvements associés à des vomissements pour 2 d’entre eux compliqués d’inhalation pour un patient.

Deux patients du groupe AG et un patient initialement sédaté puis converti en AG n’ont pu être extubés en fin de procédure et ont du être admis en Neuroréanimation. Ces 3 extubations retardées étaient respectivement liées à une détresse respiratoire, un retard de réveil et une hémorragie cérébrale. Dans les autres cas, les patients étaient surveillés environ 2 heures en neuroréanimation avant d’être transférés en unité neurovasculaire.

La prise en charge neuroradiologique, notamment en terme de matériel, correspondait aux dernières recommandations.

Discussion

Les données connues :

Les résultats des études observationnelles et de leurs méta-analyses sur de grands collectifs en défaveur de l’AG (2, 5) s’opposent à 2 récentes études monocentriques randomisées sur de petits collectifs ne retrouvant pas de différence (étude ANSTROKE) (7) voire un signal en faveur de l’AG (étude SIESTA) (6). L’étude GOLIATH (10) s’inscrit en complément de ces 2 études avec des méthodologies comparables (monocentrique, protocole anesthésique, objectifs tensionnels stricts, équipes médicales dédiées à l’anesthésie…) malgré des critères de jugement légèrement différents. Là encore le critère de jugement principal n’est pas significativement différent entre les deux bras mais il existe, comme dans SIESTA, un signal en faveur d’une supériorité de l’AG, notamment sur le pronostic fonctionnel à 3 mois.

Ce qu’apporte cette étude :

Cette étude confirme les biais des anciens travaux dont les résultats avaient eu un fort impact dans la communauté neurologique/neuroradiologique et anesthésique. Elle démontre qu’avec une prise en charge anesthésique spécialisée visant notamment à maintenir les objectifs hémodynamiques il n’y a pas d’altération des éléments pronostiques voire une amélioration sous AG. Elle démontre également que les délais de reperfusion ne sont pas majorés malgré un délai supplémentaire modéré lié à la mise en place de l’AG (9 minutes de plus avant ponction). Il est imaginable que le gain conféré au neuroradiologue interventionnel par l’immobilité du patient sous AG accélère la réalisation de la désobstruction et compense la durée de mise en œuvre de l’AG (même si cette hypothèse n’est pas vérifiée dans l’article mais le succès de reperfusion ne concerne que 50 patients dans le groupe AG vs. 38 dans le groupe sédation vigile). C’est d’ailleurs un des arguments qui fait historiquement plus utiliser l’AG en France que dans d’autres pays. C’est ce qu’a démontré l’étude THRACE dans laquelle il n’y avait pas de différence de pronostic, quelle que soit la modalité anesthésique choisie (5, 11). Par ailleurs, il n’est pas relevé de problématique particulière pour l’extubation de ces patients pourtant fragiles. L’étude confirme la baisse de pression artérielle induite par l’AG mais l’utilisation de vasopresseurs permet de normaliser rapidement les valeurs limitant probablement l’impact sur la perfusion cérébrale.

Les limites

L’étude est monocentrique et la population est très sélectionnée, limitant la portée des résultats et sa validité extrinsèque (exclusion des NIHSS < 10, centre expert présentant des taux de succès de reperfusion bien supérieurs aux études multicentriques sur la thrombectomie, utilisation de protocoles anesthésiques pouvant différer d’autres centres, équipe anesthésique dédiée immédiatement disponible ce qui a pu réduire notamment les délais de mise en place…).

Le critère de jugement principal est un marqueur de substitution (surrogate endpoint) ne traduisant pas un bénéfice clinique pour le patient (patient-centered outcome). L’utilisation du score mRS à J90 en critère d’évaluation principal, critère de jugement classiquement utilisé en neurologie mais ici considéré en critère secondaire, aurait nécessité un nombre de sujets plus important.

Les deux erreurs de calcul successives du nombre de sujets nécessaires dans le protocole, publié après le début de l’étude (9), sèment le doute, ce d’autant que la force de l’effet est faible (plus rien n’est significatif dans l’analyse per-protocole). L’IRM n’est pas la modalité de sélection dans beaucoup de centres qui utilisent le scanner, pouvant limiter la validité externe. De plus, 3 patients n’ont pas pu avoir l’IRM d’évaluation du critère de jugement principal car trop graves. Ils ont donc été évalués par TDM.

L’acronyme GOLIATH introduisait la notion d’anesthésie locale qui est en fait une sédation vigile dans le protocole et peut être source de confusion. La notion de sédation « consciente » répond aux critères de sédation modérée définis par l’American Society of Anesthesiologists (12) (réponse orientée à la stimulation verbale ou tactile, pas de nécessité de traitement sur les voies aériennes supérieures, ventilation spontanée adéquate et fonction cardiovasculaire conservée) or aucun objectif clair ou critère d’évaluation qualitative concernant la sédation consciente n’apparaît dans l’étude.

Il n’existait pas d’objectif précis d’EtCO2 qui semblait pourtant être monitoré dans les 2 groupes. Aucun résultat concernant cette valeur n’apparaît dans l’étude. Il s’agit pourtant d’un élément pouvant moduler la perfusion de la zone de pénombre au même titre que la pression artérielle.

Synthèse

Depuis l’avènement récent de la thrombectomie radiologique dans la gestion des AVCi, le volume d’activité de tous les centres de recours a fortement augmenté désorganisant fréquemment les activités, particulièrement en garde. La gestion péri-procédurale apparaît essentielle. Les équipes d’anesthésie-réanimation sont fréquemment impliquées et motivées car le devenir du patient est souvent transformé. De plus, la question de l’impact de la prise en charge anesthésique sur le pronostic même de l’AVC apparaît centrale pour notre spécialité et a une portée sociétale. Cette étude permet de rebattre les cartes car il existe désormais des arguments, jadis iconoclastes, pour penser que l’AG améliore le pronostic de ces patients. Des études randomisées multicentriques sont désormais nécessaires et 2 essais Français sont actuellement en cours (études AMETIS (NCT03229148) et GASS (NCT02822144)) afin d’essayer de répondre définitivement à la question de savoir s’il existe un bénéfice de l’une ou l’autre des prises en charge.

Références

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