Physiologie de la plaque motrice

S. Lammens 1, P. Hounfodji 1, E. Krejci 2, B. Plaud 1,2,*

1 Pôle d'anesthésie, réanimation chirurgicale, Samu, Université de Caen Basse Normandie et CHU de la Côte-de-Nacre, avenue de la Côte-de-Nacre, 14033 Caen cedex, France ; 2 Inserm U686, Biologie des jonctions neuromusculaires normales et pathologiques, Centre universitaire des Saints-Pères, Université Paris-Descartes, 75006 Paris, France
* e-mail : plaud-b@chu-caen.fr

POINTS ESSENTIELS

· Une étape du contrôle du mouvement est déterminée par la transmission neuromusculaire au niveau de la jonction neuromusculaire. La jonction neuromusculaire est l'unité fonctionnelle où le nerf commande au muscle de se contracter.

· La transmission neuromusculaire correspond à une série d'étapes moléculaires qui assurent la transformation d'un potentiel d'action du motoneurone en un potentiel d'action au niveau de la fibre musculaire. Le neuromédiateur physiologique est l'acétylcholine, synthétisée dans la terminaison axonale du neurone moteur.

· Lorsqu'un influx nerveux gagne la terminaison axonale, les vésicules fusionnent avec la membrane axonale et libèrent l'acétylcholine dans la fente synaptique.

· L'acétylcholine est rapidement inactivée et dégradée par une enzyme spécifique, l'acétylcholinestérase qui peut être inhibée par des anticholinestérasiques (édrophonium, néostigmine) augmentant la durée de vie de l'acétylcholine. Cette propriété est utilisée dans le traitement symptomatique de la myasthénie et la décurarisation pharmacologique.

· Au niveau postsynaptique l'acétylcholine interagit avec un récepteur nicotinique spécifique constitué de 5 sous-unités protéiques : 2 sous-unités (site de fixation de l'acétylcholine et des curares) et 3 sous-unités , et (récepteur mature) ou (récepteur embryonnaire).

· Cette fixation modifie la conformation du récepteur avec l'ouverture d'un canal intramembranaire et diffusion d'ions Na+ et K+ de part et d'autre de la membrane musculaire.

· Cette dépolarisation localisée (potentiel de plaque) est propagée à toute la fibre musculaire par l'intermédiaire de canaux sodiques pour permettre la contraction musculaire via une libération de calcium dans le cytoplasme (couplage excitation-contraction).

· Il existe également des récepteurs nicotiniques au niveau présynaptique (terminaison axonale) qui jouent un rôle déterminant dans la régulation de la libération de l'acétylcholine.

· L'occupation des récepteurs par des curares dépolarisants (succinylcholine) ou non dépolarisants (pancuronium, vécuronium, atracurium, mivacurium, rocuronium et cisatracurium) inhibe la transmission neuromusculaire et provoque une paralysie musculaire réversible.

· La succinylcholine est formellement contre-indiquée (hyperkaliémie menaçante avec ou sans rhabdomyolyse) en cas de dérégulation haute du récepteur (pathologies chroniques du motoneurone) ou de myopathie.

INTRODUCTION

La transmission neuromusculaire comprend l'ensemble des phénomènes permettant la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire et conduisant à la contraction musculaire. Les nerfs, comme les fibres musculaires, peuvent générer des potentiels d'action. Les potentiels d'actions issus des fibres nerveuses ne peuvent franchir la fente synaptique. La transmission entre le nerf et le muscle est sous la dépendance de l'acétylcholine libérée au niveau de la jonction neuromusculaire. L'acétylcholine va venir se fixer sur les récepteurs cholinergiques de la plaque motrice, entraînant l'ouverture du canal ionique du récepteur et une variation locale du potentiel membranaire. Quand cette modification atteint un potentiel seuil, un potentiel d'action musculaire apparaît avant d'entraîner une contraction musculaire. La connaissance de cette physiologie est importante en anesthésie afin notamment de comprendre le mode d'action des curares, le monitorage de la curarisation mais également la physiopathologie des patients présentant une atteinte neuromusculaire.

ANATOMIE
DE LA JONCTION NEUROMUSCULAIRE

La jonction neuromusculaire ou plaque motrice est une structure de forme ovale dont la surface représente 0,01 à 0,5 % de la longueur de la fibre musculaire (figure 1). La très grande majorité des fibres musculaires ne présente qu'une plaque motrice. La jonction neuromusculaire est constituée :

Figure 1. Anatomie de la jonction neuromusculaire. Ce schéma représente une coupe transversale du muscle passant par la jonction neuromusculaire et un domaine extrajonctionnel.

 

Au niveau présynaptique

La terminaison, au contact d'une fibre musculaire, de l'axone d'un motoneurone (bouton synaptique). Cet axone contient de nombreuses vésicules synaptiques de 45 nm de diamètre contenant l'acétylcholine (ACh) qui est le médiateur de la transmission neuromusculaire ainsi qu'un nombre élevé de mitochondries. La membrane cellulaire comporte à ce niveau des zones actives où sont fixées des vésicules synaptiques prêtes à libérer leur contenu.

La fente synaptique

C'est un espace étroit, d'environ 50 nm, qui sépare la membrane du motoneurone de celle du muscle. La lame basale qui emballe toute la fibre musculaire présente également une régionalisation moléculaire au niveau de la fente synaptique et de ses replis.

Au niveau postsynaptique

Le sarcolemme de la fibre musculaire présente à ce niveau de nombreux replis augmentant la surface d'échange (appareil sous-neural). Ces replis s'ouvrent sous les zones actives. Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (RnACh) sont concentrés au sommet de ces replis, leur densité variant chez l'homme de 103 à 2 103 par m2. Les cellules de Schwann assurent le maintien du contact nerf-muscle. La contraction musculaire dépend de la libération de calcium dans la cellule musculaire. L'organisation des tubules transverses tout au long de la fibre musculaire assure un couplage entre la membrane plasmique et le réticulum endoplasmique qui constitue le réservoir calcique.

PHYSIOLOGIE
DE LA TRANSMISSION NEUROMUSCULAIRE

La transmission neuromusculaire comprend cinq étapes majeures : libération de l'acétylcholine, activation des récepteurs nicotiniques, transformation des potentiels de plaques en potentiel d'action, couplage excitation-libération du calcium à l'origine de la contraction musculaire.

Au niveau présynaptique

La transmission neuromusculaire repose sur la libération par les terminaisons axonales de quanta d'ACh, dont chacun correspond au contenu d'une vésicule synaptique. Cette libération se fait par un processus d'exocytose après fusion des vésicules présynaptiques avec la membrane axonale. Elle survient suite à la dépolarisation de l'extrémité axonale de la plaque motrice. Cette libération du neurotransmetteur est rendue possible par des phénomènes complexes permettant la constitution des vésicules et leur remplissage par l'acétylcholine.

Cycle vésiculaire

Au niveau des zones actives sont accumulés des canaux calciques dépendant du potentiel. La dépolarisation de la membrane provoque l'entrée transitoire de calcium qui permet la libération vésiculaire.

Figure 2. Phase présynaptique de la transmission neuromusculaire (cycle vésiculaire et cycle de l'acétylcholine).
ChAT : choline acétyltransférase ; Ch : choline ; ACh : acétylcholine ; VAChT : transporteur vésiculaire à l'acétylcholine ; AChE : acétylcholinestérase ; ChT : transporteur de choline à haute affinité.

 

À chaque potentiel d'action du motoneurone, seule une fraction (1/3) des zones actives libère effectivement une vésicule d'acétylcholine ; cette probabilité de libération détermine le contenu quantique, c'est-à-dire le nombre de vésicules libérées à chaque potentiel d'action du motoneurone [1] [2]. Les canaux calciques comportent de nombreux sites de régulations qui participent directement à ces modulations.

Trois populations de vésicules d'acétylcholine, selon leur mobilisation pour la libération, sont individualisées [3] :

- la population « prête à être libérée » correspondant aux vésicules stockées aux zones actives. Elle est libérée en moins d'une seconde, se recycle rapidement et reste au niveau de la zone active. Elle représente une petite partie des vésicules (1 %) ;

- la population des vésicules recyclées (10 à 15 %) est caractérisée par une mobilisation en quelques secondes, un recyclage rapide (quelques secondes), un faible mélange avec la population de réserve et enfin une forte mobilité dans l'axone terminal ;

- la population de réserve (majoritaire, 85 à 90 %) est caractérisée par une mobilisation en plus de dix secondes, voire de minutes, un recyclage lent (quelques minutes), un faible mélange avec les autres populations et enfin une faible mobilité dans l'axone terminal.

Après libération, les membranes et les protéines vésiculaires sont endocytées (figure 2). Une partie des vésicules rentre directement dans le cycle vésiculaire, une autre partie fusionne dans l'endosome précoce. Les nouvelles vésicules se forment alors par bourgeonnement de l'endosome.

Le remplissage vésiculaire débute par l'acidification du contenu vésiculaire par une pompe à proton ATP-dépendante. La seconde phase du remplissage implique l'échange de protons intravésiculaires contre l'acétylcholine cytoplasmique. Cet échange est dépendant du transporteur vésiculaire à l'acétylcholine (VAChT). Chaque vésicule contient 103 à 1,2 103 molécules d'acétylcholine [4].

Le cycle vésiculaire recommence ensuite par la fixation des vésicules à la zone active selon un processus complexe faisant intervenir différentes protéines vésiculaires et de la membrane plasmique.

Cycle de l'acétylcholine

L'acétylcholine est synthétisée dans le cytoplasme de la terminaison par la choline O-acétyltransférase à partir de choline et d'acétyl co-enzymeA (figure 2). Cette enzyme soluble est synthétisée dans le corps cellulaire avant son transport dans l'axoplasme. La choline est issue du milieu extra-cellulaire, elle pénètre dans l'axoplasme par l'intermédiaire du transporteur de la choline à haute affinité, dépendant du gradient de sodium [5]. Ce transporteur est stocké sur les membranes vésiculaires où il n'a pas de fonction de transport puisque la force motrice est fournie par un gradient de sodium. Après la fusion vésiculaire avec la membrane axonale, le transporteur devient efficace pour le transport de la choline du milieu extra-cellulaire dans l'axone. Une partie de la choline provient de l'hydrolyse de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase dans la fente synaptique. Cette fonction de transport est transitoire puisque la protéine est endocytée avec les autres protéines résidentes de la membrane des vésicules synaptiques. Cette étape est probablement un facteur limitant de la synthèse d'acétylcholine. D'autres mécanismes régulent la dynamique de ce transporteur sur la membrane plasmique.

L'acétylcholine est présente tout au long de l'axoplasme mais se concentre au niveau des terminaisons nerveuses.

Dans la fente synaptique

Après leur libération, les molécules d'acétylcholine peuvent être hydrolysées par l'acétylcholinestérase qui est accumulée dans la lame basale par un collagène spécifique (collagène Q). Environ 80 % de l'acétylcholine va se fixer sur les récepteurs cholinergiques. La liaison de l'acétylcholine à son récepteur est transitoire, la dissociation de cette liaison est suivie de l'hydrolyse de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase. Ce mode de fonctionnement est facilité par la géométrie de la jonction neuromusculaire où les zones actives sont en regard de l'entrée des plis au sommet desquels les récepteurs sont concentrés.

Au niveau postsynaptique

Récepteur de l'acétylcholine

Le récepteur de l'acétylcholine (RnACh) est un récepteur nicotinique appartenant à une superfamille de récepteurs ligand-dépendants, qui comprennent un canal ionique au sein de leur structure [6]. Les récepteurs nicotiniques sont organisés par la combinaison de chaînes , , , et . Ils sont activés directement par la fixation de l'agoniste sur un site spécifique au récepteur. Le RnACh est une glycoprotéine transmembranaire résultant de l'assemblage de cinq sous-unités polypeptidiques (pentamère) délimitant un canal ionique central. Les sous-unités ont la configuration 2111 (récepteur de type adulte) ou 2111 (récepteur de type fœtal). Le récepteur est en position transmembranaire mais sa portion extra-cellulaire est beaucoup plus volumineuse que la partie intracellulaire [7]. Chacune des sous unités possède quatre domaines transmembranaires (M1-M4), les domaines N-terminal et C-terminal étant extra-cellulaires (figure 3). Les domaines M1, M2 et M3 sont proches et traversent la membrane lipidique sous forme d'hélice alpha. C'est le domaine M2 [8] de chacune des sous-unités qui participe à la constitution du canal ionique [9] [10]. Les deux sous-unités possèdent deux groupements cystéines adjacents indispensables à la fixation de l'acétylcholine. Une protéine appelée rapsyne peut interagir avec la boucle cytoplasmique 3-4 de chacune des chaînes de récepteur (figure 3). Elle joue un rôle majeur dans l'accumulation des récepteurs au niveau des crêtes des plis de la jonction neuromusculaire [11] mais aussi dans leur stabilité, plus les récepteurs fixent de rapsyne plus ils sont stables [12].

Figure 3. Représentation schématique de la sous-unité du récepteur postsynaptique nicotinique à l'acétylcholine du muscle squelettique.

 

Le RnACh a une demi-vie d'une dizaine de jours, sa synthèse est variable en fonction de l'innervation [13]. Par exemple, quand la transmission neuromusculaire est interrompue par lésion nerveuse ou blocage pharmacologique, la synthèse des RnACh est augmentée [13].

De la fixation d'acétylcholine sur le récepteur au potentiel d'action

Au repos, le canal ionique du récepteur est fermé. La fixation d'une molécule d'ACh sur chacune des deux sous unités provoque une modification de la conformation allostérique du récepteur [7] entraînant l'ouverture du canal ionique. La taille du canal ionique en position ouverte (0,65 nm) permet le passage des ions (Na+, K+, Ca2+) [14]. Seuls les cations sont concernés et il n'y a que peu de sélectivité [15]. Cependant, les mouvements potassiques sont proches de zéro en raison du gradient électrochimique qui va freiner la sortie des ions potassiques. En revanche, pour le sodium, le gradient de concentration et la différence de potentiel vont attirer massivement les ions sodiques à l'intérieur de la cellule musculaire. Il en est de même pour le calcium mais sa concentration extra-cellulaire est beaucoup plus basse que celle du sodium. Ainsi, durant l'ouverture du canal ionique d'un récepteur jonctionnel, environ 103 ions sodium vont pénétrer dans la cellule [16]. La durée d'ouverture du canal ionique est dépendante du type de récepteur et de l'agoniste. L'acétylcholine va quitter le récepteur en un temps beaucoup plus bref que sa durée d'ouverture moyenne (1 ms). La durée d'ouverture des récepteurs extra-jonctionnels est nettement plus longue (6 ms) [13].

Figure 4. Phase postsynaptique de la transmission neuromusculaire.
Figure 4A. Au repos, la fixation d'un quantum d'acétylcholine provoque un potentiel de plaque miniature.
Figure 4B. La fixation d'un grand nombre de molécules d'acétylcholine provoque une dépolarisation de la membrane postsynaptique à l'origine de la contraction musculaire.
Ach : acétylcholine ; RnAch : récepteur nicotinique de l'acétylcholine ; MEPP : potentiel de plaque miniature ; PP : potentiel de plaque ; PA : potentiel d'action ; Nav : canal sodique voltage dépendant ; PAMP : potentiel d'action musculaire propagé.

 

L'acétylcholine est libérée en continue et spontanément depuis les terminaisons nerveuses, en l'absence de toute stimulation. Ce phénomène entraîne de discrets changements du potentiel de repos de la plaque motrice (figure 4A). La libération spontanée d'un quantum d'ACh est responsable d'un MEPP (miniature end plate potential) ou potentiel de plaque miniature d'une amplitude de moins d'un millivolt et durant quelques millisecondes. Il est probable qu'un quantum représente le contenu d'une vésicule. Ces potentiels de plaque miniature surviennent de façon aléatoire à une fréquence variable et sont abolis par les curares. Le potentiel de plaque miniature est trop petit pour produire une contraction musculaire car il ne peut générer un potentiel de plaque atteignant le seuil nécessaire à l'apparition d'un potentiel d'action [4].

L'arrivée d'un potentiel d'action au niveau d'une terminaison nerveuse entraîne la libération simultanée de 40 à 200 vésicules (soit 1 à 1,5 106 molécules d'acétylcholine) provoquant l'ouverture simultanée de plusieurs milliers de pores (figure 4B). L'entrée massive d'ions sodium ainsi générée entraîne la dépolarisation de la plaque motrice appelée potentiel de plaque. Le potentiel de plaque n'est pas propagé mais décroît d'intensité avec la distance et le temps. Quand un potentiel de plaque atteint le potentiel seuil (-50 à -40 mV), il déclenche l'ouverture de canaux sodiques dépendants du potentiel et l'apparition d'un potentiel d'action [4]. Ce potentiel d'action répond à la loi du « tout ou rien » et se propage à tout le sarcolemme car les canaux sodiques sont distribués tout au long de la fibre musculaire.

Lors de l'arrivée d'un potentiel d'action au niveau de la terminaison nerveuse, la quantité d'acétylcholine libérée est en excès par rapport à celle nécessaire pour générer un potentiel de plaque qui atteigne le seuil et permette l'apparition du potentiel d'action musculaire. En effet, la stimulation de seulement 6 % des récepteurs postsynaptiques à l'acétylcholine est suffisante pour déclencher un potentiel d'action. Ce phénomène permet d'expliquer le concept de marge de sécurité de la transmission neuromusculaire [17]. Des stimulations répétitives de l'axone moteur entraînent des variations de l'amplitude du potentiel de plaque. En effet, la première stimulation provoque une diminution du nombre des quanta d'ACh immédiatement disponibles, de telle sorte qu'avec une fréquence des stimulations de l'ordre de 5 Hz on observe une diminution progressive de l'amplitude du potentiel de plaque entre la première et la cinquième stimulation. Grâce à la marge de sécurité, ce phénomène n'a pas de conséquence sur l'efficacité de la transmission neuromusculaire et de la contraction.

Du potentiel d'action à la contraction musculaire

C'est le tubule transverse qui assure le couplage excitation-contraction. Il correspond à l'association de la membrane plasmique et d'un domaine de la membrane du réticulum sarcoplasmique. Le réticulum sarcoplasmique est une structure liée à la membrane cellulaire musculaire dont le principal rôle est de servir de réservoir pour les ions calcium (figure 1). Deux canaux calciques jouent un rôle. Le canal calcique dépendant du potentiel de la membrane plasmique musculaire, appelé récepteur aux dihydropyriridines, et le canal calcique dépendant du potentiel de la membrane du réticulum sarcoplasmique, appelé récepteur à la ryanodine. La diffusion du potentiel d'action est transmise au niveau des tubules transverses où l'ouverture de ces canaux calciques provoque la libération brutale du calcium du réticulum sarcoplasmique dans le cytoplasme. Ces canaux calciques sont dépendants du potentiel et spécifiques pour l'ion calcium. L'entrée de calcium dans la cellule est passive car le sarcoplasme présente une concentration de calcium beaucoup plus basse que celle du milieu extérieur et du réticulum sarcoplasmique. Le calcium se fixe à la troponine et induit un changement de conformation de cette molécule qui va supprimer l'inhibition de la liaison entre actine et myosine, permettant la contraction musculaire. Le retour à la relaxation musculaire nécessite la diminution de la concentration de calcium qui permet au complexe troponine-tropomyosine d'exercer de nouveau l'inhibition de la liaison actine-myosine. La captation du calcium par le réticulum sarcoplasmique est active et nécessite de l'énergie.

Les curares entraînent une baisse simultanée des phénomènes électriques et mécaniques, ils ne modifient pas le couplage excitation-contraction. À l'opposé, le dantrium, traitement spécifique de l'hyperthermie maligne, agit en aval du potentiel d'action musculaire qui n'est pas affecté. Le dantrium agit sur le couplage excitation-contraction en inhibant la libération de calcium du réticulum sarcoplasmique et l'interaction actine-myosine.

PHYSIOLOGIE APPLIQUÉE

Mode d'action des curares

Le mode d'action des curares est différent selon que l'on considère les curares dépolarisants ou non dépolarisants.

Curares dépolarisants

La succinylcholine est constituée de deux molécules d'acétylcholine. Elle agit donc comme un agoniste non compétitif sur tous les récepteurs de l'acétylcholine. Par contre, la succinylcholine est dégradée par des cholinestérases plasmatiques (butyrylcholinestérases ou pseudocholinestérases plasmatiques), en un temps beaucoup plus long que la dégradation de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase. La succinylcholine provoque donc une ouverture prolongée du pore ionique du récepteur de l'acétylcholine qui rend la fibre musculaire inexcitable. La succinylcholine a des effets extra-synaptiques par inactivation des canaux sodiques de la zone périjonctionnelle qui participent au blocage musculaire [18]. Cette dépolarisation peut se propager de manière rétrograde, et en arrivant à la bifurcation de la fibre engendrer la contraction des fibres innervées par cet axone. Ce phénomène serait à l'origine des fasciculations. Durant cette dépolarisation prolongée, le muscle va s'enrichir en sodium mais perdre du potassium, ce qui peut expliquer l'augmentation de kaliémie (de 0,1 à 0,5 mmol · L-1) secondaire à l'administration de succinylcholine.

Les cinq caractéristiques du bloc dépolarisant sont :

- fasciculations lors de l'installation du bloc (contractions musculaires) ;

- diminution de la réponse à une stimulation (effet curarisant proprement dit) ;

- absence de fatigue à une stimulation répétée (train de quatre ou tétanos) ;

- pas de facilitation post-tétanique ;

- pas de décurarisation par les anticholinestérasiques (bloc non compétitif).

Néanmoins, en cas d'administration continue de succinylcholine, un bloc de phase II, caractérisé par une fatigue musculaire lors des stimulations répétées et l'apparition d'une facilitation post-tétanique, peut se développer.

Curares non-dépolarisants

Ce sont des antagonistes compétitifs du site de fixation de l'acétylcholine sur son récepteur nicotinique. La fixation de l'antagoniste sur l'une des deux sous-unités est suffisante pour bloquer le récepteur. Il s'agit d'une interaction compétitive, la proportion de sites liés à l'agoniste va dépendre de l'affinité de l'agoniste pour le site de fixation, de celle de l'antagoniste mais aussi de la concentration respective de chacune des molécules dans la fente synaptique. Le bloc induit par les curares non dépolarisants ne sera pas détectable cliniquement et la force musculaire ne diminuera pas tant que 75 % des récepteurs postsynaptiques ne sont pas occupés par ce type d'antagoniste (en raison de la marge de sécurité de la transmission neuromusculaire) [17]. Le bloc est complet, au niveau des muscles périphériques, quand environ 92 % des récepteurs sont occupés. Les muscles respiratoires, comme le diaphragme, ont une marge de sécurité encore plus importante, la paralysie n'apparaissant que quand plus de 90 % des récepteurs sont occupés [19].

Les cinq caractéristiques du bloc non dépolarisant sont :

- pas de fasciculations lors de l'installation du bloc ;

- diminution de la réponse à une stimulation (effet curarisant proprement dit) ;

- fatigue à une stimulation répétée (train de quatre ou tétanos) ;

- facilitation post-tétanique (bloc compétitif) ;

- décurarisation du bloc accélérée par les anticholinestérasiques (bloc compétitif).

Décurarisation pharmacologique

Les anticholinestérasiques, comme la néostigmine, inhibent temporairement l'acétylcholinestérase et augmentent la quantité d'acétylcholine disponible au niveau de la jonction neuromusculaire. Une molécule d'acétylcholine peut alors se lier plusieurs fois à un récepteur cholinergique, augmentant la durée du potentiel de plaque. La néostigmine se fixe sur le site périphérique de l'acétylcholinestérase. L'action des anticholinestérasiques est limitée par un effet plafond. L'augmentation des doses au delà d'un certain seuil n'augmente pas l'antagonisation des effets des curares. Par ailleurs, s'agissant d'un mécanisme indirect (inhibition de l'enzyme métabolisant le médiateur physiologique de la transmission neuromusculaire) et pour permettre son efficacité, il est nécessaire d'attendre une récupération partielle et suffisante du bloc neuromusculaire avant son administration. Le terme d'antagonisation est employé à tort car ce n'en est pas un au sens pharmacologique du terme. Leur principale action n'est pas d'antagoniser les curares mais de favoriser leur déplacement des récepteurs de la jonction neuromusculaire selon la loi d'action de masse accélérant ainsi la récupération du bloc neuromusculaire.

Monitorage de la curarisation

La connaissance de la physiologie de la transmission neuromusculaire est importante pour la conduite de l'anesthésie et trouve une application directe avec le monitorage instrumental de la curarisation. Très largement utilisé par les anglo-saxons, celui-ci reste insuffisamment employé en France où il est seulement obligatoire en salle de surveillance postinterventionnelle (SSPI). Il nécessite un stimulateur de nerf périphérique, la réponse musculaire aux stimulations étant évaluée visuellement et/ou tactilement. Certains progrès récents, notamment dans l'amélioration des performances des stimulateurs, leur miniaturisation et l'interprétation simple des données de ce monitorage devraient conduire à une utilisation très large de ce dernier comme le recommande la conférence de consensus sur « Indications de la curarisation en anesthésie » organisée par la Sfar [20]. En effet, de ce dispositif simple, de nombreux renseignements, précieux pour la sécurité du patient (amélioration de la morbidité et de la mortalité), peuvent en être déduits pour peu que les bonnes questions soient posées et que le comportement des différents muscles à l'action des curares soit intégré.

Ainsi, le monitorage de la curarisation doit permettre :

- une adaptation de la posologie des curares non dépolarisants en fonction des différents temps de l'intervention : intubation et curarisation chirurgicale ;

- la détection d'une curarisation résiduelle toujours préjudiciable au patient car source de complications respiratoires postopératoires et de mortalité ;

- une utilisation plus large et raisonnée de la décurarisation provoquée ou pharmacologique (dénommée improprement antagonisation).

Évaluation de la réponse musculaire

L'estimation visuelle de la réponse est utile en pratique courante mais ne permet pas de quantifier la force musculaire. Pour cela, il faut disposer d'un capteur qui, selon la méthode de mesure, peut être une jauge de contrainte (la mécanomyographie qui reste la méthode de référence en recherche), un accéléromètre (l'accéléromyographie), un microphone (phonomyographie), des électrodes de surface placées sur les muscles (électromyogramme) ou bien encore une lame souple placée entre le pouce et l'index (cinémyographie). La plupart de ces techniques ne sont utilisées qu'en recherche. Seules l'accéléromyographie et la cinémyographie sont commercialisées.

Effets des curares sur les différents groupes musculaires

Pour une même dose de curare, le délai, la durée d'installation et le niveau de blocage varient selon les groupes musculaires [21]. Suite à l'injection d'une dose d'un curare non dépolarisant, les muscles adducteurs du larynx se paralysent plus vite que l'adducteur du pouce, qui est utilisé comme référence, mais la curarisation est moins profonde au niveau des muscles laryngés. Ces résultats ont été observés avec le vécuronium, le rocuronium et le mivacurium [22] [23] [24]. Toutefois, la situation est différente pour la succinylcholine, curare dépolarisant, qui, à l'inverse des curares non dépolarisants, produit un bloc plus profond au niveau du larynx [25]. Le diaphragme est également résistant aux curares non dépolarisants par rapport aux muscles périphériques. Ceci signifie que la dose de curare nécessaire pour le relâcher est 1,2 à 2 fois supérieure à celle nécessaire pour obtenir le même niveau de curarisation au niveau l'adducteur du pouce [26]. Par ailleurs, il se curarise et se décurarise plus rapidement que l'adducteur du pouce. Cette résistance des muscles laryngés et du diaphragme s'explique peut-être par leur contenu plus important en fibres rapides qui sont moins sensibles aux curares non dépolarisants que des muscles à fibres lentes comme l'adducteur du pouce. Les autres muscles respiratoires ont une sensibilité intermédiaire aux curares : entre le diaphragme et les muscles périphériques [27]. Le muscle sourcilier, innervé par une branche du nerf facial, a une sensibilité proche de celle des muscles laryngés et du diaphragme. Il reflète le degré de relâchement de ces muscles et permet la surveillance de la curarisation profonde. Le monitorage par le train de 4 au niveau du muscle sourcilier est utilisé pour le monitorage de la profondeur du bloc moteur peropératoire [28] [29].

Le fléchisseur du gros orteil, innervé par le nerf tibial antérieur, a un comportement proche de celui de l'adducteur du pouce.

Figure 5. Stimulation en train de quatre (en haut) avec la réponse musculaire observée (en bas) après l'administration d'un curare non dépolarisant .

 

Intensité de la stimulation

La stimulation doit être supra-maximale, soit une intensité de 20-30 mA au niveau du muscle sourcilier, et de 40 mA au niveau des muscles adducteur du pouce et fléchisseur du gros orteil. Il n'est pas recommandé de dépasser ces seuils, pour éviter la stimulation musculaire directe.

Modes de stimulation

Train de quatre (Td4)

Ce mode de stimulation comprend quatre stimulations brèves (durée 0,2 ms) réparties sur 2 secondes (figure 5). En l'absence de mesure quantitative de la force musculaire, on compte le nombre de réponse (de 0 à 4). Si on utilise une mesure quantitative, on mesure le rapport entre la réponse de la quatrième et de la première stimulation (rapport T4/T1). Ce mode n'est pas douloureux. Sa limite est son absence de précision lors de l'estimation visuelle lorsque le rapport T4/T1 mesuré est supérieur à 0,40 (on ne sait pas si l'on est à 0,40 ou 0,80) [30]. Cette fatigue musculaire correspond à une diminution de la force musculaire due à une diminution de la concentration d'acétylcholine dans la fente synaptique consécutive à l'application d'une stimulation répétée (train de quatre, tétanos par exemple). Un rapport supérieur à 0,90 (mesuré par mécanomyographie) au niveau de l'adducteur du pouce est actuellement le critère principal définissant la décurarisation complète. Un rapport inférieur à 0,90 définit donc une curarisation résiduelle [31]. Des travaux récents suggèrent qu'il serait même nécessaire d'obtenir un rapport supérieur ou égal à 100 % pour affirmer la décurarisation avec l'accélérométrie [32].

Post-tetanic count ou compte post-tétanique (CPT)

Ce mode de stimulation a été proposé pour explorer la curarisation profonde pendant laquelle aucune réponse au Td4 n'est détectable. Il associe une stimulation tétanique de fréquence 50 Hz pendant 5 secondes, suivie de 10 stimulations en simple twitch à la fréquence de 1 Hz (une stimulation par seconde) appliquée au niveau du nerf ulnaire (figure 6). L'absence de réponse détectable à l'adducteur du pouce après le tétanos signifie que le bloc est trop profond. Par contre, si on note, après le tétanos, la présence de plus de cinq réponses, on peut conclure que la première réponse au Td4 sur l'adducteur du pouce va réapparaître [33]. Le CPT est douloureux et il ne doit pas être répété trop souvent, en routine toutes les cinq minutes. L'utilisation du Td4 au sourcilier pour la surveillance des blocs profonds a réduit l'intérêt de ce type de stimulation [29].

Figure 6. Stimulation en compte post-tétanique ou « post-tetanic count » (en haut) avec la réponse musculaire observée (en bas) avant (à gauche) et après (à droite) l'administration d'un curare non dépolarisant.

 

Double burst stimulation (DBS) ou double stimulation tétanique brève

Le DBS est utilisé au réveil afin de détecter une curarisation résiduelle. Il est plus précis que le Td4 [34]. Le DBS est constitué de deux brèves stimulations tétaniques séparées par un intervalle de 750 ms. La réponse au DBS est constituée de deux contractions musculaires bien séparées et le rapport entre la deuxième et la première réponse est mesuré. En cas de mesure visuelle, l'épuisement de la deuxième réponse par rapport à la première est estimé. Cette technique manque de sensibilité si on admet qu'une récupération satisfaisante nécessite un rapport T4/T1 plus près de 0,80-0,90 que de 0,70 [35].

ÉLÉMENTS DE PHYSIOPATHOLOGIE

L'injection de succinylcholine s'accompagne d'une sortie de l'ion potassium de la fibre musculaire. Ainsi, chez un sujet sain, une augmentation de la kaliémie comprise entre 0,2 et 0,5 mEq · L-1 est observée après l'administration de succinylcholine [36]. Cela n'a aucune conséquence clinique sur un muscle normal. À l'inverse, chez des patients qui présentent une fragilité de la membrane musculaire ou bien une augmentation (dérégulation haute ou up-regulation) du nombre des récepteurs postsynaptiques (jonctionnels et extra-jonctionnels) cela peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie pouvant même conduire à un arrêt cardiaque [37]. Dans le premier cas, il s'agit le plus souvent de myopathies. Chez ces patients, il existe une anomalie, le plus souvent d'origine génétique, de la structure de la fibre musculaire. La fragilité qui en découle explique que des hyperkaliémies massives par rhabdomyolyses ont été rapportées après l'administration de succinylcholine (chez des enfants le plus souvent), la dépolarisation initiale ayant représenté une contrainte suffisante sur un muscle malade pour rompre la membrane et libérer de grandes quantités de potassium [13]. La recommandation d'éviter la succinylcholine chez les enfants, pour des actes brefs en chirurgie programmée, est basée sur une fréquence plus élevée par rapport à l'adulte d'incidents graves avec un arrêt cardiaque, expliqués par la présence d'une maladie musculaire non diagnostiquée [37]. La succinylcholine reste néanmoins indiquée chez l'enfant avec estomac plein ou à risque d'inhalation de liquide gastrique. Chez les sujets susceptibles, la succinylcholine, en particulier en association avec les halogénés, peut déclencher une hyperthermie maligne. Elle semble sans danger pour les insuffisants rénaux ne présentant pas d'hyperkaliémie [38].

Dans le cas d'une augmentation du nombre des récepteurs postsynaptiques (dérégulation haute) au niveau de la jonction neuromusculaire, mais également sur toute la membrane musculaire, le nombre de récepteurs activés après administration de succinylcholine, donc ouverts, la variation de kaliémie peut être de plusieurs mEq · L-1 et entraîner des modifications du rythme cardiaque. Ces pathologies s'observent quand il existe une interruption de la transmission nerf moteur-muscle : mono-, hémi- ou tétraplégie, utilisation prolongée de curare non dépolarisant, immobilisation prolongée notamment. Le mécanisme essentiel comporte la réexpression de récepteurs immatures ou fœtaux qui diffèrent dans leur structure moléculaire du récepteur mature [13]. Ces modifications s'observent plusieurs jours (> 48 h) après l'interruption de la transmission nerf-muscle. C'est la raison pour laquelle à la phase toute initiale d'une lésion neurologique motrice on n'observe pas d'hyperkaliémie après l'administration de succinylcholine. Ces deux situations pathologiques (pathologie musculaire et dérégulation haute) représentent deux exemples classiques de contre-indications absolues à l'utilisation de la succinylcholine.

La myasthénie est une pathologie auto-immune rare (1/50 000) entraînant une atteinte postsynaptique de la jonction neuromusculaire. Elle est responsable d'une dérégulation basse (down-regulation) du nombre de récepteurs à l'acétylcholine liée à des auto-anticorps dirigés contre la sous-unité du récepteur postsynaptique. Elle implique l'utilisation de moindres doses de curare non dépolarisant (4 à 10 fois moins) pour un même effet, du fait de la diminution du nombre de récepteurs. Pour la même raison, on note une résistance à la succinylcholine qui n'est pas contre-indiquée dans la myasthénie. L'utilisation des curares non dépolarisants dans le contexte d'une maladie neuromusculaire doit être impérativement titrée et monitorée.

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton correspond à un bloc présynaptique responsable d'une diminution de la libération d'acétylcholine (anticorps anticanaux calciques).

Certains agents pharmacologiques interfèrent avec la curarisation. Les anesthésiques volatiles, les anesthésiques locaux, certains antibiotiques (aminosides, polymyxine, lincosamide, cyclines), le sulfate de magnésium, les antagonistes calciques, potentialisent la curarisation. La phénytoïne et la carbamazépine s'opposent au bloc musculaire.

CONCLUSION

Les résultats récents de la recherche ont permis d'acquérir une meilleure connaissance de la physiologie de la transmission neuromusculaire d'où une meilleure compréhension des phénomènes expérimentaux ainsi que de ceux observés en clinique. Ces données ont également des applications cliniques importantes : utilisation raisonnée des curares, monitorage de la curarisation, prise en charge des patients atteints de maladie neuromusculaire. Enfin, cela devrait conduire au développement de nouveaux curares et antagonistes de plus grande spécificité et présentant potentiellement moins d'effets secondaires.

RÉFÉRENCES

1 Naguib M, Flood P, McArdle JJ, et al. Advances in neurobiology of the neuromuscular junction: implications for the anesthesiologist. Anesthesiology 2002 ; 96 : 202-31.

2 Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Prog Neurobiol 2001 ; 64 : 393-429.

3 Rizzoli SO, Betz WJ. Synaptic vesicle pools. Nat Rev Neurosci 2005 ; 6 : 57-69.

4 Donati F, Meistelman C. Curares et antagonistes. In : Samii K, editor. Anesthésie Réanimation chirurgicale, 3e édition. Paris : Flammarion Médecine-Sciences ; 2003. p. 114-22.

5 Ferguson SM, Blakely RD. The choline transporter resurfaces: new roles for synaptic vesicles? Mol Interv 2004 ; 4 : 22-37.

6 Katz B, Miledi R. Transmitter leakage from motor nerve endings. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1977 ; 196 : 59-72.

7 Miyazawa A, Fujiyoshi Y, Unwin N. Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore. Nature 2003 ; 423 : 949-55.

8 Hucho F. The nicotinic acetylcholine receptor and its ion channel. Eur J Biochem 1986 ; 158 : 211-26.

9 Hucho F, Tsetlin VI, Machold J. The emerging three-dimensional structure of a receptor. The nicotinic acetylcholine receptor. Eur J Biochem 1996 ; 239 : 539-57.

10 Zhang H, Karlin A. Contribution of the beta subunit M2 segment to the ion-conducting pathway of the acetylcholine receptor. Biochemistry 1998 ; 37 : 7952-64.

11 Gautam M, Noakes PG, Mudd J, et al. Failure of postsynaptic specialization to develop at neuromuscular junctions of rapsyn-deficient mice. Nature 1995 ; 377 : 232-6.

12 Losen M, Stassen MH, Martinez-Martinez P, et al. Increased expression of rapsyn in muscles prevents acetylcholine receptor loss in experimental autoimmune myasthenia gravis. Brain 2005 ; 128 : 2327-37.

13 Martyn JA, Richtsfeld M. Succinylcholine-induced hyperkalemia in acquired pathologic states: etiologic factors and molecular mechanisms. Anesthesiology 2006 ; 104 : 158-69.

14 Corringer PJ, Le Novere N, Changeux JP. Nicotinic receptors at the amino acid level. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000 ; 40 : 431-58.

15 Katz B, Miledi R. The statistical nature of the acetycholine potential and its molecular components. J Physiol 1972 ; 224 : 665-99.

16 Sastry B. Nicotinic receptor. Anaesthetic Pharmacology Review 1993 ; 1 : 6-19.

17 Paton WD, Waud DR. The margin of safety of neuromuscular transmission. J Physiol 1967 ; 191 : 59-90.

18 Bowman WC. Neuromuscular block. Br J Pharmacol 2006 ; 147 : S277-86.

19 Waud BE, Waud DR. The margin of safety of neuromuscular transmission in the muscle of the diaphragm. Anesthesiology 1972 ; 37 : 417-22.

20 Sfar. Conférence de consensus. Recommandations du jury. Indications de la curarisation en anesthésie (Texte court). Ann Fr Anesth Réanim 2000 ; 19 : 34-7.

21 Donati F, Bevan DR. Not all muscles are the same. Br J Anaesth 1992 ; 68 : 235-6.

22 Donati F, Meistelman C, Plaud B. Vecuronium neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis. Anesthesiology 1991 ; 74 : 833-7.

23 Meistelman C, Plaud B, Donati F. Rocuronium (ORG 9426) neuromuscular blockade at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis in humans. Can J Anaesth 1992 ; 39 : 665-9.

24 Plaud B, Debaene B, Lequeau F, Donati F. Mivacurium neuromuscular block at the adductor muscles of the larynx and adductor pollicis in humans. Anesthesiology 1996 ; 85 : 77-81.

25 Meistelman C, Plaud B, Donati F. Neuromuscular effects of succinylcholine on the vocal cords and adductor pollicis muscles. Anesth Analg 1991 ; 73 : 278-82.

26 Donati F, Antzaka C, Bevan DR. Potency of pancuronium at the diaphragm and the adductor pollicis muscle in humans. Anesthesiology 1986 ; 65 : 1-5.

27 Eriksson LI. Ventilation and neuromuscular blocking drugs. Acta Anaesthesiol Scand 1994 ; 102 : S11-5.

28 Debaene B, Beaussier M, Meistelman C, et al. Monitoring the onset of neuromuscular block at the orbicularis oculi can predict good intubating conditions during atracurium-induced neuromuscular block. Anesth Analg 1995 ; 80 : 360-3.

29 Debaene B, Meistelman C, Beaussier M, et al. Visual estimation of train-of-four responses at the orbicularis oculi and posttetanic count at the adductor pollicis during intense neuromuscular block. Anesth Analg 1994 ; 78 : 697-700.

30 Drenck NE, Ueda N, Olsen NV, et al. Manual evaluation of residual curarization using double burst stimulation: a comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989 ; 70 : 578-81.

31 Eriksson LI. Evidence-based practice and neuromuscular monitoring: it's time for routine quantitative assessment. Anesthesiology 2003 ; 98 : 1037-9.

32 Capron F, Alla F, Hottier C, et al. Can acceleromyography detect low levels of residual paralysis? A probability approach to detect a mechanomyographic train-of-four ratio of 0.9. Anesthesiology 2004 ; 100 : 1119-24.

33 Viby-Mogensen J, Howardy-Hansen P, Chraemmer-Jorgensen B, Hording H, Engbaek J, Nielsen A. Posttetanic count (PTC): a new method of evaluating an intense nondepolarizing neuromuscular blockade. Anesthesiology 1981 ; 55 : 458-61.

34 Fruergaard K, Viby-Mogensen J, Berg H, et al. Tactile evaluation of the response to double burst stimulation decreases, but does not eliminate, the problem of postoperative residual paralysis. Acta Anaesthesiol Scand 1998 ; 42 : 1168-74.

35 Kopman AF, Pamela SY, Neuman GG. Relationship of the train-of-four fade ratio to clinical signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers. Anesthesiology 1997 ; 86 : 765-71.

36 Laurence AS. Biochemical changes following suxamethonium. Serum myoglobin, potassium and creatinine kinase changes before commencement of surgery. Anaesthesia 1985 ; 40 : 854-9.

37 Gronert GA. Cardiac arrest after succinylcholine: mortality greater with rhabdomyolysis than receptor upregulation. Anesthesiology 2001 ; 94 : 523-9.

38 Thapa S, Brull SJ. Succinylcholine-induced hyperkalemia in patients with renal failure: an old question revisited. Anesth Analg 2000 ; 91 : 237-41.