Article commente par le Dr. Christophe Aveline pour le comite scientifique

Rationnel Plus de 120000 arthroplasties totales de genou (ATG) sont pratiquées en France par an avec une projection de 40% d’augmentation dans les 10 prochaines années (1). Le bénéfice analgésique et antiémétique de l’administration intraveineuse (IV) de 4-8mg de dexaméthasone (DXM) est démontré avec un haut niveau de preuve (2) et fait partie de l’optimisation du parcours patient (3). La DXM possède une activité glucocorticoïde 36-40 fois supérieure à l’hydrocortisone sans affinité aux récepteurs minéralocorticoïdes et sa durée d’action est d’environ 36-54h (4). L’utilisation de forte dose de méthylprednisolone (MPN, 125mg : dose équivalente à 24mg de DXM) a été évaluée au cours des ATG (5) avec une action minéralocorticoïde faible et une demi-vie inférieure à 36h (4). L’étude présentée (6) a testé l’hypothèse du bénéfice analgésique de 24mg de DXM IV en peropératoire et à H24 par rapport à une seule injection peropératoire et à un groupe placébo.

Méthode Il s’agit d’une étude prospective, randomisée, multicentrique (5 sites, Danemark) en double-insu et placébo-contrôlée ayant inclus 486 patients opérés d’ATG unilatérales entre octobre 2018 et mars 2020. Les critères d’exclusions étaient : IMC < 18 kg/m2 ou > 40 kg/m2, morphine orale > 30mg/j, tramadol 150mg/j ou oxycodone > 30mg/j, méthadone ou opiacés transdermiques, corticothérapie dans les trois mois précédant la chiriurgie, l’éthylisme, et un diabète non contrôlé. Les patients ont été randomisés en trois groupes (ratio 1 :1 : 1) : DXM 24mg en peropératoire + placébo à H24 (groupe DX1), DXM 24mg peropératoire et H24 (groupe DX2), placébo peropératoire et H24 (groupe Pl). Le choix entre anesthésie générale ([AG] propofol/rémifentanil puis sufentanil 0,3µg/kg en fin d’intervention) ou rachianesthésie (bupivacaïne hyperbare 10-15mg, sédation par propofol) était laissée à l’appréciation des investigateurs. L’ATG a été réalisée selon une approche para-patellaire sans drainage et les patients mobilisés dans les 6h suivant l’intervention. Un gramme d’acide tranexamique IV a été administré en peropératoire et une infiltration périarticulaire réalisée avec 200mg de ropivacaïne sans adjuvant. Aucune anesthésie locorégionale périneurale n’a été pratiquée. Les patients ont reçu du paracétamol et de l’ibuprofène/6h avec, au cours des 24 premières heures, adjonction de morphine IV en mode PCA. Au-delà, les patients ont reçu de l’oxycodone 10mg à la demande.

Critère de jugement principal (CJP) : consommation cumulée de morphine (PCA + orale) entre la fin d’intervention (H0) et H48.

Critères secondaires (CJS) : EVA à la flexion du genou et au repos (H24, H48), l’EVA le plus intense (H24-H48), effets secondaires mineurs et sévères (thromboses, infections, complications cardiovasculaires), NVPO, sédation/somnolence, opiacé entre H0-H24 et H24-H48, EVA à la flexion à H6. Le design initial de l’étude contient deux sous-études, une évaluant la qualité du sommeil, la satisfaction et l’amélioration chirurgicale à 90j et à un an, et une seconde sur les complications cardiovasculaires. Ces données feront l’objet de publications ultérieures.

Calcul d’effectif – Statistiques : Pour obtenir (ou rejeter) l’hypothèse d’une réduction de 10mg de morphine IV, 486 patients étaient nécessaires en incluant un surplus de 15% pour perte de données avec une puissance de 90% et un risque de première espèce fixé à 0,0167 pour être en cohérence avec la randomisation en trois groupes. Les auteurs ont défini une différence minimale de 10mg de morphine IV comme seuil de pertinence clinique correspondant à une réduction de 22% à partir d’une étude non publiée (N=46 ; morphine IV 45±22,7mg), et de 10mm pour le score EVA. L’analyse du CJP a été réalisée en intention de traiter (test non paramétrique de Van Elteren, différence des médianes selon Hodges-Lehmann [IC 98,3%] et correction de Bonferroni) avec ajustement selon les sites. Les CJS ont été analysés sans correction malgré la multiplicité des tests et présentés avec leurs intervalles de confiances à 95%. Les données qualitatives ont été évaluées par régression logistique. Une analyse post-hoc sur l’acceptabilité des douleurs (seuil EVA ≤ 33mm) a été réalisée.

Résultats 485 patients ont été analysés en intention de traiter (97,3% de données complètes sur le CJP, sans imputation requise pour données manquantes), deux centres réalisant 82% des inclusions. 80% des patients ont été opérés sous rachianesthésie et les trois groupes apparaissent équilibrés, avec, cependant, une variation en équivalent morphine préopératoire dans le groupe Pl (20mg [IQR 20-20] par rapport au groupe DX1 (12,5mg [IQR 11,3-13,8]).

CJP : La consommation de morphine était significativement réduite dans les groupes DX1 et DX2 par rapport au groupe Pl (respectivement 37,9mg [IQR 20,7-56,7], 35mg [20,6-52] et 43mg [28,7-64]) sans différence entre DX1 et DX2 (différence médiane -2,7mg [IC 98,3% : -9,3% / 3,7%], p=0,3). Le groupe DX2 présente une différence cliniquement relevante avec le groupe Pl (10,7mg [IC 98,3% : 4-17,3]). La différence est cependant significative entre les patients des groupes DX1 et Pl (7,8mg [IC98,3% : 0,7-14,7]) mais inférieure au seuil de 10mg. L’analyse exploratoire objective une réduction concentrée entre H0-H24 (DX1 vs Pl : 6mg [IC 95% 2-12] ; DX2 vs PL : 8mg [IC 95% : 3,7-12]).

CJS : Une différence significative est relevée dans les groupes DX1 et DX2 avec le groupe Pl sur les EVA à la flexion à H24 (différence médiane respective 10mm [IC 95% : 4-15] ; 10mm [5-15], p<0,001) sans différence entre les groupes DX1 et DX2. A H24, les EVA au repos étaient en faveurs des deux groupes DXM mais inférieurs au seuil de pertinence prédéfini. Les EVA maximales entre H0-H24 étaient, respectivement, dans les groupes Pl, DX1 et DX2 de 80mm [IQR 66-90], 70mm [50-85] et de 69mm [50-82], avec un bénéfice atteignant le seuil de 10mm avec les deux groupes DX1 et DX2 sans différence entre une et deux doses de DXM. A H48, le groupe DX2 présente une différence clinique par rapport aux deux autres groupes (différence médiane entre DX1 et DX2 : -15mm [IC 95% -20 / -10] ; entre DX2 et Pl : 10mm [IC 95% : 3-11]), la différence entre DX1 et Pl étant significative mais inférieur au seuil clinique prédéfini (-6mm [-10 / 0]). Les différences médianes des EVA à H48 au repos atteignent le seuil de 10mm [IC 95% : -12 / -5] dans le groupe DX2 pare rapport au groupe DX1. Les patients du groupe DX1 présentent une réduction significative par rapport au placébo (-3mm [IC95%-10 / 0]) sans atteindre la valeur seuil. Les EVA maximales à H48 sont aussi en faveur du groupe DX2 (vs DX1 : -10mm [IC95% : -20 / -10] ; vs Pl : 11mm [IC95% : 10-20]) sans différence entre DX1 et Pl. L’occurrence effets secondaires sévères est réduite dans le groupe DX2 (vs DX1 : OR 0,39 [IC95% : 0,17-0,88]), sans différence entre DX1 et placébo et DX2 et placébo. Concernant l’analyse post-hoc, (acceptable de douleur <33mm à la flexion), la proportion de patients du groupe DX2 payant un niveau jugé acceptable de douleur (<33mm lors de la flexion) est plus élevée par rapport aux groupes DX1 et Pl, respectivement 39,9%, 16,6% et 23,7%. Le risque de nausées est significativement réduit à H24 dans le groupe DX1 par rapport aux deux autres groupes, et entre le groupe DX2 et Pl. DX1 et DX2 réduisent le risque de vomissements à H24 et H48 (vs placébo) sans différence entre DX1 et DX2. Le risque de sédation est majoré dans le groupe Pl et DX2 par rapport au groupe DX1 à H24. A H48, aucune différence n’apparait entre les deux groupes DXM qui présentent tous les deux un risque réduit par rapport au placébo. La durée du TUG test était en faveur des deux groupes DXM par rapport au groupe Pl (DX1 : 7sec [IC 95% 2-12] ; DX2 : 9sec [4-14]) sans différence entre DX1 et DX2.

Discussion L’utilisation de dose élevée de corticoïdes a été proposée au cours des ATG avec comme objectif principal la réduction de l’inflammation associée au traumatisme tissulaire (5, 7). La rigueur méthodologique et le nombre de patients inclus lui confèrent de nombreux points forts. Les patients, leurs proches, les investigateurs et les personnes recueillant les variables d’intérêts ne connaissaient pas la randomisation. L’analyse du CJP a utilisé une extension du test du « Wilcoxon rank-sum test » adapté aux grands échantillons. Le seuil de relevance clinique de 10mg de réduction de morphine retenu par les auteurs est cohérent avec une recherche de l’étendue d’un effet statistique (8). De très nombreuses données sont présentées, certaines avec précision (EVA, morphine, NVPO), d’autres plus difficiles à interpréter par absence d’analyse de strate (fatigue, sommeil). Un bénéfice significatif sur le CJP est obtenu avec les deux groupes DXM, avec une supériorité clinique du groupe DX2 vs Pl selon le seuil défini. Une méta-analyse au cours des ATG retrouve ce bénéfice (DXM 8-20mg, N=1671 patients) sur les scores de douleur et la consommation de morphine sans cependant atteindre les seuils de relevance clinique, une seconde dose postopératoire de DXM étant sans impact (7). Dans une étude placébo-contrôlée, 125mg de MPN améliore significativement l’expression de Syndecan-1, de thrombomoduline soluble et de sE-Selectin, marqueurs biologiques d’intégrité endothéliale et du glycocalyx, et atténue la cinétique biologique pro-inflammatoire (9). L’effet est d’autant plus important que le niveau d’activation endothéliale préopératoire est élevé (9). L’absence de complications majeures sur les 48 premières heures (6) est en accord avec les données actualisées (2, 3, 5, 7, 9). Le suivi des patients programmé dans les études ancillaires complèteront les données à distance en particulier sur les infections postopératoires.

Cependant, certaines remarques apparaissent à la lecture des résultats. Sur le plan analgésique, près de 20% des patients ont reçu une AG (rémifentanil [pas de données détaillées] puis sufentanil [médiane 26µg]). L’impact de cette stratégie sur le CJP n’a pas été exploré. La titration en SSPI n’est pas clairement détaillée. Le seuil de pertinence de 10mm des scores EVA a été interprété quel que soit le stimulus (douleur maximale, à la flexion, au repos) introduisant un biais d’interprétation des différences observées. Le seuil de 10mm est inférieur à celui retenu dans une analyse systématique incluant 570 études avec une médiane de réduction cliniquement relevante de 18mm (ou 40% de réduction relative vs valeurs préopératoires) lors de la flexion articulaire (8). Une analyse post-hoc des patients de cette étude opérés sous anesthésie générale (N=88/94 des patients inclus dans [6]) retrouvent une augmentation de 15% du débit de rémifentanil après ajustement au poids et à la durée d’intervention dans les deux groupes DXM réunis vs placébo contredisant l’hypothèse initiale d’un effet d’épargne en opiacé (10). Rappelons que ces patients recevaient aussi du sufentanil (25µg moyenne). L’effet sur le tonus vasculaire potentiel des corticoïdes est une explication avancée mais le défaut de puissance statistique limite cette analyse post-hoc (10). Dans l’étude initiale (6), les auteurs ont jugé que la différence de consommation en opiacé préopératoire était mineure et sans impact. Cependant, l’hyperalgésie associée à une prise d’opiacé préopératoire est une réalité, n’est pas liée aux doses, et les variations de débit de rémifentanil en défaveur de la DXM (10) posent question. Dans le groupe DX2, les scores EVA les plus élevés entre H0-H24 et H24-H48 atteignent respectivement 69mm et 60mm, valeurs difficilement tolérables dans un processus d’analgésie multimodale et de réhabilitation active, supérieures à celles obtenues en présence d’un cathéter périnerveux (11).

Sur le plan méthodologique, l’exclusion des patients diabétiques (10% des patients inclus) étaient laissée à l’appréciation des investigateurs et limite l’extrapolation des resultats a cette population, notamment car la tolerance pourrait etre diminuee chez ces patients. Dans une méta-analyse, 10mg de DXM n’est pas associée à un risque accru d’hyperglycémie mais le faible nombre de patients réduit le niveau de preuve (7). Une étude placébo-contrôlée comparant l’effet d’une dose unique de 125mg de MPN a montré qu’une dose unique de 125mg de MPN s’accompagne au cours des 48h suivant une chirurgie articulaire majeure, après ajustement démographique et au niveau basal d’HbA1c, d’une élévation des glycémies, d’une insulinorésistance et d’une inhibition de la sécrétion d’insuline, avec une réponse exagérée chez les patients porteurs d’un diabète de type 2 (12). Chez des patients porteurs d’un diabète de type 2 opérés d’ATG ayant reçu 5mg de DXM en peropératoire et à H24, le recours à une insulinothérapie transitoire est plus fréquent, l’analyse multivariée retrouvant comme facteur de risque principal le niveau basal d’HbA1c supérieur à 7,05%, (OR 3,6 [IC95% 2,6-5,1]) (13). Dans une etude multicentrique randomisee francaise ayant evaluee deux injections de 0.2 mg/kg de DXM (max 20 mg/jour) en chirurgie majeure non cardiaque, l’utilisation des steroides étaient associées a une augmentation modérée des doses d’insuline nécessaires au contrôle glycemique chez les patients diabétiques, tout au diminuant le rsique de complication majeurs septiques chez les patients sans procedure intra-thoracique (REF, PMID 34078591).

Sur les CJS, l’administration répétée de DXM est associée à une amélioration des paramètres analgésiques et de mobilisation jugée sur le TUG test (6). Cependant, l’utilisation de 125mg de MPN n’améliore pas l’extension quadricipitale dans les suites immédiates d’une ATG (14). La réduction relative d’extension atteint 89% des valeurs préopératoires avec un impact sur la possibilité de sortie précoce (14). Dans l’étude présentée (6), malgré le bénéfice global observé, la durée de séjour n’est pas modifiée dans les deux groupes DXM.

En résumé L’utilisation de doses modérées de corticoïdes en périopératoire a comme principal objet d’atténuer la phase précoce et tardive de l’inflammation en combinant des effets génomiques et extragénomiques. La répétition à H24 de 24mg de DXM au sein d’une stratégie privilégiant l’analgésie systémique sans anesthésie locorégionale apporte une aide significative au processus global de réhabilitation par rapport au placébo. Il existe des différences mineures sur le CJP avec une seule injection peropératoire de 24mg de DXM. Le bénéfice de ces doses répétées de DXM est à mettre en relief avec les possibilités apportées par d’autres stratégies ayant un bénéfice clinique authentifié (3, 11). Cette étude (6) constitue un prolongement des investigations recherchant le moyen de prolonger l’effet limité des d’infiltrations périarticulaires. La certitude d’absence d’effets secondaires de doses répétées de DXM nécessite d’attendre les études ancillaires. Les recommandations actuelles sur la DXM aux doses proposées (2, 3) représentent un socle de pratique défini avec un haut niveau de preuve et le bénéfice d’une seconde dose reste encore à explorer.

 

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