Mis en ligne le 8 octobre 2018
Contextes Professionnels

Comité douleur-ALR

Introduction

La kétamine est une molécule synthétisée en 1962 et largement utilisé comme anesthésique général. Aujourd’hui, la kétamine reste l’agent anesthésique de référence dans certaines circonstances cliniques mais son utilisation la plus répandue est comme adjuvant à l’anesthésie générale. En effet, la kétamine est le seul antagoniste puissant par voie injectable du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) disponible à ce jour en clinique. Le récepteur NMDA est connu pour jouer un rôle important dans les phénomènes de sensibilisation centrale. En effet, utilisée à faible dose, la kétamine a un effet anti-hyperalgésique puissant. Elle est utilisée en péri-opératoire pour diminuer la douleur et la consommation d’opioïdes postopératoires et prévenir la chronicisation des douleurs 2, 4, 8, 14, 18. Son utilisation s’étend progressivement dans d’autres indications telles que la prise en charge des douleurs aux urgences, les douleurs neuropathiques chroniques rebelles22, le traitement des dépressions résistantes9, 10

Rappel pharmacologique

La kétamine est initialement un agent anesthésique présent en clinique sous forme racémique. La forme S-kétamine a pourtant une puissance d’action deux plus élevée que la forme racémique ou la forme R (-) et présente surtout moins d’effets secondaires de type psychodysleptiques, mais elle n’est pas commercialisée en France, contrairement à l’Allemagne (Ketanest®). L’état anesthésique induit par la kétamine est caractérisé par une analgésie profonde et prolongée, une perte de conscience qui se traduit plus par une déconnexion du patient que par un sommeil véritable. L’efficacité analgésique de la kétamine est liée entre autre à sa propriété de blocage du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA)31. Sur le plan pharmacocinétique, la ½ vie de distribution est d’environ 10min, avec donc un effet rapide mais qui décroit rapidement. La ½ vie d’élimination est d’environ 2h et augmente en cas d’altération du métabolisme hépatique. Ce médicament peut s’accumuler en cas d’injections répétées ou d’administration continue. Le métabolisme passe par la voie des cytochromes P450. Par D-déméthylation, la kétamine est transformée en norkétamine dont la puissance d’action est d’environ 20% celle de la molécule-mère

Ketamine et hépatotoxicité

Selon l’Afssaps (ANSM) dans un rapport de juin 2010, il existe un risque d’hépatotoxicité après administration de fortes doses par voie orale. Le 20 juin 2017, l’ANSM a rapporté le signalement de cas d’atteintes hépatiques graves susceptibles d’être liées à l’utilisation, répétée et/ou prolongée de kétamine à doses élevées 4. Ainsi, dix cas d’atteintes hépatiques graves sont survenus depuis 2014 dont quatre ont conduit à une transplantation hépatique. Ces cas concernent des atteintes de type cholangites liés à l’administration de kétamine à des posologies élevées (plus de 100 mg/j) en continu, de façon répétée ou prolongée (entre 1 mois et 5 mois de traitement) ou lors de soins douloureux répétés chez les grands brûlés (200 à 400 mg/h en 3 à 6 h). A ce jour, il n’y a pas lieu de s’inquiéter et de modifier nos pratiques dans l’utilisation de kétamine en per opératoire comme analgésiant ou comme anesthésiant. Les doses utilisées en anesthésie et ponctuellement en douleur chronique sont bien inférieures à celles qui sont à l’origine des perturbations hépatiques. Néanmoins, au vue de la littérature, il nous faut rester vigilant et un bilan hépatique avant et après une utilisation répétée ou prolongée semble être une attitude thérapeutique raisonnable.

Rappel réglementaire

La kétamine est inscrite sur la liste des stupéfiants depuis le 24 avril 2017. Les préparations injectables de kétamine doivent suivre la réglementation applicable aux stupéfiants, à savoir, la prescription sur ordonnance sécurisée et la traçabilité des entrées et sorties sur un registre spécial. 

 

Kétamine en douleur aiguë postopératoire

Preuves sur l’efficacité en post-opératoire immédiat

Sept méta-analyses évaluent l’intérêt de la kétamine péri-opératoires, cinq s’intéressent aux effets en post-opératoire immédiats 2, 4, 8, 14, 18 et deux à l’efficacité à long terme 5, 25. Des recommandations américaines viennent d’être publiée35. La kétamine administrée en péri-opératoire diminue en moyenne la consommation de morphine de 15 mg à 24h, cette épargne morphinique est associée à une réduction modérée de 25 % des nausées-vomissements. Il n’a pas été montré d’autre bénéfice sur les effets secondaires de la morphine tels que la sédation et la rétention urinaire. La diminution de l’intensité de la douleur est significative à 6h, 12h et 24 h mais estimée de faible correspondant à moins de 1 point sur une échelle de 10 points, soit moins de 30 % d’amélioration pour un groupe contrôle présentant une intensité de douleur de 4/10. Des analyses en sous-groupe montrent une épargne morphinique chirurgie dépendante. L’épargne morphinique est plus importante quand la kétamine est administrée dans les chirurgies majeurs douloureuses tels que la chirurgie thoracique et sus mesocolique, l’épargne morphinique peut atteindre 30 mg à 24h. A l’inverse, l’épargne morphinique est nulle et non significative dans les chirurgies peu douloureuses (<4/ 10 à l’EVA), et la chirurgie de la tête et du cou.

Preuves sur la tolérance en post-opératoire immédiat

Les effets dysphoriques de la kétamine à dose analgésique administrée en per opératoire sous anesthésie générale sont non détectables. Cependant, ils sont présents chez 1 patient sur 21 quand la kétamine est administrée chez des patients éveillés sans benzodiazépine et 1 patient sur 35 quand des benzodiazépines sont administrées au préalable.

Preuves sur l’efficacité à long terme

L’administration de kétamine par voie IV per-opératoire diminue l’incidence de la douleur chronique de 30 %. 5, 25 Les preuves sur l’intérêt de la prolongation de la kétamine en postopératoire chez le patient « tout venant » sont insuffisantes et contradictoires. 5 Sur la base de trois essais contrôlés, il apparait que la kétamine péri-opératoire et sa prolongation en postopératoire jusqu’à 48h est particulièrement bénéfique dans des populations « opioïdes dépendantes » 7, 15, 19 .

Preuves sur la posologie et modalité d’administration

La concentration plasmatique efficace de la kétamine sur l’analgésie se situe entre 20 et 100ng/ml. L’administration intraveineuse peut se faire par un bolus de 0,15mg/kg (concentration plasmatique entre 60 et 90ng/ml) jusqu’à 0,5mg/kg, bolus répétés et /ou perfusion intraveineuse continue 0,125 à 0,25mg/kg/h. La dose médiane administrée dans les études est de 0,4 mg/kg (0,1-1,6) 14. Les doses supérieures à 0,5 mg/kg n’apportent pas d’avantage de bénéfice 18. Le moment d’administration pré ou post-incision ne semblent pas modifier les effets 18.

Quelle est la place de la kétamine par rapport aux autres anti-hyperalgésiques ?

Une des questions fréquemment posée par le clinicien est celle de la comparaison des anti-hyperalgésiques. Une synthèse comparative des revues de la littérature sur les anti-hyperalgésiques utilisées en péri-opératoire permet de répondre formellement à cette question. La kétamine est l’anti hyperalgésique de choix pour les raisons suivantes. Premièrement, la kétamine est l’anti hyperalgésique qui présente la meilleure balance bénéfice/tolérance. En effet, si la kétamine et les gabapentinoides présentent un bénéficie similaire en terme d’épargne morphinique et de réduction des nausées/vomissements. Les gabapentinoides sont responsables d’une augmentation du risque de sédation, de vertiges et de troubles visuels postopératoires 13, 27 qui limitent grandement leur utilisation, surtout dans le cadre de l’ambulatoire et de la récupération rapide après chirurgie. Quant au bénéfice analgésique du magnésium, également antagoniste du récepteur NMDA, il est minime : l’épargne morphinique observée est faible et ne s’accompagne pas d’une réduction des effets secondaires de la morphine 11, 20. Deuxièmement, la kétamine est le seul anti hyperalgésique qui a montré un intérêt à la fois à court et long terme. En effet, le bénéfice à long terme des gabapentinoides (gabapentine et pregabaline) n’a pas pu être confirmé malgré un nombre important d’études réalisées dans ce sens 28 et l’effet sur la douleur chronique du magnésium n’a jamais été évaluée.

Kétamine en douleur aiguë aux urgences et en réanimation

La kétamine est utile pour faciliter les procédures douloureuses en soins intensifs, en particulier dans la population pédiatrique et chez les brûlés 12 16 21. Elle est également utile chez les patients polytraumatisés car le tonus et les réflexes des voies aériennes sont préservés et l’administration de kétamine n’est pas associé a une réduction du tonus sympathique ou de dépression respiratoire 23. Elle est de plus en plus utilisé en pré -hospitalier 26 32. La kétamine était traditionnellement considérée comme étant contre-indiquée dans le cas d’augmentation de la pression intracrânienne accrue. Cependant, les preuves issues d’essais chez le traumatisé crânien sont contradictoires et peu concluantes et s’il existe un risque d’instabilité hémodynamique à l’induction, la kétamine peut toujours être un agent utile 3, 36 dans cette population. La kétamine peut être envisagée en cas de bronchospasme sévère mais l’effet bronchodilatateur est modéré et inferieurs aux agents anesthésiques volatils.33

Kétamine en douleur chronique

L’utilisation de la kétamine dans la prise en charge de la douleur chronique rebelle est ancienne. Elle découle des effets physiopathologiques attendus de cette molécule et repose sur une littérature abondante mais très hétérogène en termes de posologie, de durée et de fréquence d’administration. Les preuves apportées par des essais contrôlés randomisés sont les plus nombreuses pour l’administration intraveineuse de kétamine. La forme galénique orale n’existe pas et il n’existe pas suffisamment de données pour recommander l’utilisation des ampoules injectables, par voie orale, d’autant que les preuves d’efficacité sont nulles ou insuffisantes en l’état actuel des connaissances. Les deux principales revues systématiques sur la kétamine IV dans les douleurs chroniques rebelles retrouvent 31 essais contrôlées randomisées avec 381 patients inclus 29, 30. Un bénéfice à court terme a été rapporté dans les douleurs neuropathiques périphériques et centrales et un bénéfice sur plusieurs semaines après une administration ponctuelle de kétamine a été observé dans les douleurs neuropathiques centrales et le syndrome douloureux régional complexe 1, 34. Malgré l’absence d’AMM en analgésie, l’AFSSAPS, dans les recommandations de bonnes pratiques de 2010 17, préconise l’utilisation de kétamine dans les douleurs rebelles « en situation palliative avancée », en association à un traitement opioïde, lorsque celui-ci est insuffisant ou mal toléré ; l’utilisation de la kétamine en phase palliative, peut également être envisagée pour des soins douloureux, après échec des thérapeutiques habituelles (opioïdes, MEOPA), et si une anesthésie générale dans un bloc opératoire ne peut être organisée. Enfin, les enquêtes nationales, rapporte que la kétamine est fréquemment utilisée hors AMM pour traiter des douleurs chroniques rebelles 24. Plusieurs études en France sont en cours (études OKAPI, KETAPAIN, KEKU et LIKE (enregistrées sur clinical trial) afin de préciser les modalités pratiques d’utilisation, les posologies efficaces et le profil des patients répondeurs. Des recommandations par consensus formalisé américaines sur l’utilisation de la kétamine dans les douleurs chroniques viennent d’être publiées en juillet 2018 et cadre ses indications et les conditions de son administration6. Il s’en suit les règles suivantes de bon sens : 1°) L’indication de poursuivre une prise en charge par kétamine doit reposer sur une amélioration de la douleur et/ou de la qualité de vie du patient de plus de 30 % à moyen terme ; cette évaluation doit être tracée dans le dossier médical du patient ; 2°) Dans tous les cas, l’intérêt de poursuivre des administrations répétées de kétamine sur du long terme, doit être régulièrement réévalué (par exemple en réunion de concertation pluridisciplinaire) avec traçabilité dans le dossier médical ; 3°) Il est recommandé de réaliser un bilan hépatique régulièrement lors des administrations répétées de kétamine.

Conclusions :

La kétamine, seul antagoniste puissant du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) disponible dans l’arsenal thérapeutique, représente l’anti-hyperalgésique de choix ayant la meilleure balance bénéfice/tolérance. En effet, les données de la littérature confirment son efficacité lors de son utilisation peropératoire (à une posologie < 0,5 mg/kg) en cas de chirurgie thoracique, sus-abdominale, en cas de douleurs postopératoires sévères et particulièrement chez les personnes « vulnérables » à la douleur. Elle permet une épargne morphinique significative ainsi qu’une réduction modérée de l’incidence des nausées et des vomissements. Par ailleurs, la kétamine est bien tolérée à faible dose et permet une réduction de 30% de la douleur chronique. Toutefois, l’intérêt de son administration à d’autres anti-hyperalgésiques ainsi que son administration en post opératoire au-delà de la 48ème heure ne sont pas démontrés.

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