Mis en ligne le 5 Août 2012
Questions Fréquentes

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Dr Lionel Velly, Dr Alexande Marillier

Service d’Anesthésie Réanimation 1

Centre Hospitalier Universitaire de la Timone

MARSEILLE

Lionel.velly@ap-hm.fr

Question 1 – Quels sont les mécanismes d’action de l’hypothermie thérapeutique?

Question 2 – Quelles sont les indications de l’hypothermie thérapeutique en réanimation ?

Question 3 – Quand débuter l’HTM a visée neuroprotectrice?

Question 4 – Quels sont les moyens techniques pour mettre en œuvre l’HT ?

Question 5 – Quelle durée et quelle température cible ?

Question 6 – Quels sont les effets secondaires de l’HTM ?

Question 1 – Quels sont les mécanismes d’action de l’hypothermie thérapeutique?

In vivo, l’hypothermie est l’un des plus puissants neuroprotecteurs. L’effet protecteur cérébral de l’hypothermie profonde (<20°C) est connu de longue date. L’hypothermie diminue la vitesse de tous les processus biochimiques de l’organisme. Le corollaire en est une diminution de la dépense énergétique, de la consommation d’oxygène et de la production de CO2 de tous les organes. A 18°C, la consommation en oxygène du cerveau (CMRO2) est égale à environ 10 % de la CMRO2 à l’état de veille et à 37°C. L’effet protecteur cérébral d’une hypothermie modérée (32–34°C) est également démontré par de nombreuses études. Cependant, la diminution du métabolisme énergétique cérébral ne suffit pas à expliquer la protection cérébrale contre l’ischémie. L’effet protecteur de l’hypothermie modérée semble plutôt être relié [1]à une diminution de la production d’acides aminés excitateurs notamment de glutamate dans la zone péri-ischémique; à un effet stabilisant de membrane permettant une préservation de la barrière hémato-encéphalique; et à une diminution des phénomènes apoptotiques (important mécanisme dans la mort neuronale après une ischémie). L’hypothermie modérée a également des effets favorables lors de la reperfusion [2]. Elle diminue la réaction inflammatoire post-ischémique et la production de radicaux libres. Ces effets favorables lors de la phase de reperfusion expliquent que l’effet protecteur persiste lorsque l’hypothermie est instituée après la fin de l’ischémie ou de l’anoxie [1].

Question 2 – Quelles sont les indications de l’hypothermie thérapeutique en réanimation ?

Il se dégage en réanimation deux grandes indications de l’hypothermie thérapeutique modérée (HTM) : la première à visée neuroprotectrice dans les suites d’une agression cérébrale d’une durée assez brève (12-24 heures) ; la seconde, d’une durée plus prolongée (>48 heures), en tant que traitement de l’hypertension intracrânienne (HIC) réfractaire.

  • L’hypothermie thérapeutique comme traitement neuroprotecteur :

L’arrêt cardio respiratoire (ACR)

L’intérêt potentiel de l’HTM dans cette indication est décrit depuis les années cinquante [3-4], suggéré à la fin des années 90 par des études observationnelles [5]et confirmé en 2002 par deux essais contrôlés randomisés [6-7]. La première étude, monocentrique, a randomisé 77 patients entre le maintien d’une normothermie et un refroidissement externe précoce dès l’étape pré-hospitalière avec pour température cible 33°C pendant 12 heures [6]. La proportion de bonne évolution neurologique était de 49% dans le bras traité versus 26% dans le bras contrôle. La deuxième, publiée au même moment, est une étude européenne (HACA), multicentrique, dans laquelle 273 patients ont été randomisés entre HTM avec une température cible comprise entre 32 et 34°C pendant 24 heures et le maintien d’une normothermie [7]. On retrouve un bon devenir neurologique dans 55% des cas dans le bras HTM versus 39% ainsi qu’une baisse significative de la mortalité à 41% contre 55%. Il faut noter que dans les deux études les patients inclus ne représentaient que 10% des malades éligibles. Il ne s’agissait que d’ACR extra-hospitaliers avec un rythme initial en fibrillation ou tachycardie ventriculaire. Dans cette population, le nombre nécessaire de malades à traiter (NNT) pour obtenir une bonne évolution neurologique était de 6 [8].

En ce qui concerne les autres types d’ACR (rythme non choquable et ACR intra-hospitalier), le niveau de preuve est faible avec uniquement des essais non randomisés [9-10]ou des essais comparatifs sur des cohortes historiques. Latendance semble en faveur de l’HTM mais les résultats des dernières études divergent. En effet, alors qu’une étude rétrospective française récemment publiée ne retrouve pas de bénéfice à l’HTM sur une large cohorte de patients présentant un rythme non choquable [11], une étude rétrospective autrichienne retrouve un bénéfice en terme de pronostic neurologique et de mortalité de l’HTM sur l’analyse de 374 ACR avec un rythme non choquable [12].

Les recommandations internationales de l’ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) sur la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) révisées en 2010 [13] préconisent la mise en hypothermie modérée, entre 32 et 34°C, pendant 12 à 24 heures, de tout patient comateux (définition variable : on peut retenir ne répondant pas à l’ordre simple) ayant retrouvé une activité circulatoire spontanée (RACS) après un ACR extra-hospitalier sur fibrillation ventriculaire (FV) ou tachycardie ventriculaire (TV) sans pouls (Grade I). Il est suggéré (Grade IIB) d’utiliser le même protocole pour les ACR intra-hospitaliers et pour les ACR extra-hospitaliers sur rythme non choquable.

L’encéphalopathie anoxique néonatale

L’autre indication reconnue de l’HTM est l’asphyxie périnatale. Les recommandations internationales, avec plusieurs essais contrôlés randomisés à l’appui [14, 15, 16, 17], retiennent l’application d’une HTM entre 33,5 et 34,5°C pendant 72 heures dans les 6 heures suivant la naissance à l’exclusion des grands prématurés (Grade I) suivie d’un réchauffement progressif sur plus de 4 heures. Une méta-analyse récente regroupant les trois grands essais randomisés (NICHD, CoolCap et TOBY),  incluant 767 enfants suivis sur 18 mois, conclut à une diminution de la mortalité et du handicap sévère avec un NNT de 9 [18].

Le traumatisme crânien

L’intérêt de l’hypothermie est souvent discuté dans la prise en charge des traumatismes crâniens graves que ce soit comme traitement neuroprotecteur ou comme traitement d’une HIC réfractaire.

Dans le cadre de la neuroprotection, les résultats des études cliniques divergent et l’analyse de la littérature est rendue complexe par l’hétérogénéité des études (plus d’une trentaine depuis les années 90 avec des protocoles, des critères d’inclusions, et des niveaux de preuves très différents). Les huit méta-analyses publiées durant la dernière décennie, rapportent aussi des résultats divergents en fonction des études incluses ou exclues dans leur analyse finale [19].

La dernière étude en date (NABIS II) étudiant l’HTM comme neuroprotecteur (la notion d’HIC n’était pas prise en compte) dans le cadre des traumatismes crâniens a été arrêtée lors de l’analyse intermédiaire faute de significativité [20]. Cette étude comparait de façon randomisée l’HTM précoce (initiée dans les 2,5 heures suivant le traumatisme) pendant 48 heures contre le maintien en normothermie. Le devenir neurologique à 6 mois (objectif principal de jugement) n’était pas différent entre les groupes. On retrouvait plus d’épisodes de majoration de la pression intracrânienne (PIC) dans le bras hypothermie (résultat discordant avec le reste de la littérature). En analyse de sous-groupes, on retrouve d’une part un bénéfice significatif de l’HTM chez les patients opérés d’un hématome intracrânien, mais d’autre part une tendance à l’aggravation neurologique chez les patients ayant un œdème cérébral diffus.

Ainsi, malgré des données expérimentales prometteuses, l’HTM en tant que traitement neuroprotecteur chez le traumatisé crânien grave, échoue à montrer un bénéfice sur le devenir neurologique de ces patients et ne peut être recommandée en pratique clinique. En revanche, comme moyen de lutte contre l’HIC réfractaire, l’indication de l’HTM semble plus prometteuse (cf. infra).

L’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique

L’AVC ischémique est une autre voie de recherche pour l’hypothermie en terme de neuroprotection. Dans tous les modèles expérimentaux, elle améliore le pronostic neurologique et diminue la zone infarcie jusqu’à 44% [21] notamment grâce à son action sur la zone de pénombre. Mais les données des études cliniques sont plus discordantes avec des résultats non significatifs sur l’amélioration neurologique en comparaison avec le traitement de référence, la thrombolyse. Le dernier essai randomisé contrôlé, l’étude de faisabilité ICTuS-L associant hypothermie et thrombolyse chez 59 patients, est négatif avec un taux de pneumopathie plus élevé dans le bras hypothermie [22]. La méta-analyse récente publiée en 2012 ne retrouve pas de bénéfice en faveur de l’hypothermie [23]. En attendant les résultats de l’étude ICTus 2/3 devant inclure plus de 400 patients selon un protocole d’HTM associée à la thrombolyse intraveineuse contre thrombolyse seule, les recommandations actuelles ne retiennent pas l’AVC comme indication à l’HTM. La place de l’hypothermie pourrait se trouver dans le traitement de l’HIC liée à l’œdème cérébral ischémique en complément de la craniectomie décompressive mais les données sont encore limitées.

Autres 

Plusieurs petites séries de cas rapportent des résultats intéressants grâce au recours à l’HTM dans des domaines aussi variés que l’encéphalopathie hépatique, l’état de mal épileptique, le vasospame au cours des hémorragies méningées et le choc cardiogénique [5].Cependant, ces résultats préliminaires ne peuvent être considérés que comme le point de départ à des études contrôlées et non à une validation pour la pratique courante.

  • L’hypothermie thérapeutique comme traitement de l’HTIC réfractaire:

Dans le cadre des traumatismes crâniens, tous les essais cliniques (plus de 2000 malades) [19] à l’exception de NABIS II [20] retrouvent une baisse significative de la PIC liée à l’HTM. Les mécanismes impliqués dans la diminution de la PIC sont multiples : diminution du métabolisme cérébral et donc du débit et du volume sanguin cérébral, amélioration du rapport demande/apport en oxygène cérébral, diminution de la PaCO2, diminution de l’œdème cérébral. Il semble cependant, que les modifications de la PaCO2 jouent un rôle majeur. Lors de l’HTM la PaCO2 diminue par une augmentation de la solubilité du CO2, et par une diminution du métabolisme global [24]. Il a été clairement démontré que la diminution de la PIC est quasi exclusivement liée aux variations dela PaCO2induites par l’hypothermie puisque le retour à une normocapnie en hypothermie annulait la diminution de la PIC [25]. L’impact positif de l’HTM sur le devenir neurologique n’est significatif que dans deux méta-analyses [26,27]. Cependant, quelques études expérimentales et chez l’homme montrent que l’hypothermie n’améliorerait pas l’oxygénation cérébrale [28,29]. Une étude chez l’homme montrait même une aggravation de l’oxygénation cérébrale lorsque la température diminuait en dessous de 35°C [30]. L’hypothermie induit une augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’O2. Pour une même PaO2, la saturation veineuse jugulaire en O2 est donc plus élevée en hypothermie [31].Cela peut conduire à une mauvaise appréciation de l’adéquation « débit sanguin cérébral/besoins métaboliques cérébraux » et à augmenter le degré d’hyperventilation au prix d’une majoration du risque ischémique.

Les résultats de l’essai randomisé multicentrique Eurotherm [32-35] où l’HTM (appliquée dans les 72 heures suivant le traumatisme) est utilisée comme traitement de l’HIC réfractaire et guidée suivant l’évolution de la PIC permettront de déterminer la place de l’HTM.

Question 3 – Quand débuter l’HTM a visée neuroprotectrice?

Dans le cadre de l’ACR, se pose la question du délai de mise en œuvre de l’HTM et donc du lieu d’induction de l’HTM notamment lors de la phase pré-hospitalière.

De nombreux modèles expérimentaux sont en faveur d’un refroidissement très précoce avant même la RACS [32], et suggèrent un effet bénéfique d’une reperfusion froide plutôt que chaude. L’HTM entreprise pendant la RCP améliorerait l’efficacité de la défibrillation [33]. Mais les études cliniques manquent notamment en raison de la difficulté d’un refroidissement pré-hospitalier efficace. Ainsi les différents essais cliniques menés ces dernières années s’attachant à débuter l’HTM dès la phase pré-hospitalière ont tous montré une baisse significative de la température corporelle sans effet délétère mais n’ont pu montrer (faute de puissance) un impact sur le devenir neurologique. Que l’HTM soit débutée après la RACS ou pendant la RCP le pronostic neurologique est identique [34]. De même, comme l’a montré l’étude de Bernard et al. parue récemment [35] le fait de débuter l’HTM en pré hospitalier n’influence pas le pronostic neurologique que le rythme cardiaque initial soit une FV-TV ou un rythme non choquable. Il faut attendre les résultats de l’étude randomisée multicentrique RINCE avec une HTM débutée pendant la RCP pour avoir de nouvelles données sur ce sujet.

Grâce à de nouveaux dispositifs portables, l’HTM peut être sélective notamment cérébrale et débutée dès la phase pré hospitalière. Le dispositif de refroidissement intra-nasal RhinoChill® a permis  chez 200 patients en ACR d’obtenir une baisse significative de la température tympanique et centrale dès l’admission hospitalière [36]. Cependant, le devenir neurologique et la mortalité restaient identiques entre les groupes. Seul dans le sous groupe des patients ayant bénéficié d’une RCP précoce (<10 minutes) un effet bénéfique de l’HTM précoce a été retrouvée.

Malgré ces données les recommandations internationales de 2010 restent assez floues. Elles préconisent d’instaurer l’HTM après la RACS chez les malades comateux le plus précocement possible, mais sans préciser si cela doit être réalisé dès la phase pré-hospitalière ou après évaluation neurologique lors de l’admission à l’hôpital. Compte tenu des potentiels effets secondaires de l’HTM (cf infra) et de l’absence de preuve pour une HTM dès la phase pré-hospitalière, la mise en HTM après évaluation neurologique hospitalière semble plus prudente.

Question 4 – Quels sont les moyens techniques pour mettre en œuvre l’HT ?

La mise en place de l’HT implique trois phases : l’induction, le maintien et le réchauffement. On retrouve ainsi des méthodes externes et internes pour refroidir les patients [37].

La méthode la plus simple pour initier une HTM est d’administrer en intravasculaire un grand volume de cristalloïde froid. Plusieurs études ont montré que l’administration de 30 à 60 ml/kg de sérum salé isotonique à 4°C permet une baisse rapide (1-2,5°C/h) de la température corporelle [38]. Malgré les volumes administrés et dans une situation où la fonction cardiaque est inconnue, ce procédé est bien toléré sans morbidité significative associée notamment respiratoire à type d’œdème aigu du poumon. Cette technique est efficace pour induire une HTM notamment durant la phase pré-hospitalière mais insuffisante pour maintenir l’HTM et doit être relayée par d’autres techniques pour la phase d’entretien [39].

  • Les méthodes externes

De nombreuses techniques existent (sprays d’alcool, packs de glace, tunnel froid,  patchs adhésifs d’eau ou de gel, refroidissement sélectif avec des casques ou dispositif intra nasal), chacune présente des avantages et des inconvénients à prendre en compte comme la faisabilité, la vitesse de refroidissement, le maintien d’une température stable, et les effets secondaires notamment cutanés.

Les deux études princeps sur l’HTM utilisaient des méthodes externes avec packs de glace pour l’étude australienne ou couverture à airpour l’étude HACA avec un délai d’obtention de la température cible assez long, en moyenne huit heures pour l’étude HACA. En effet selon la technique choisie la vitesse de refroidissement sera variable, assez lente avec les moyens classiques (<1°C/h) ou beaucoup plus rapide jusqu’à 5°c/h avec les dispositifs à couverture adhésive. De même la stabilité thermique est à prendre en compte, avec un risque d’ « overcooling » pour les techniques ne disposant pas de rétrocontrôle de la température cible [40].

On peut retenir que les dispositifs modernes notamment les couvertures avec circulation de fluides [41] permettent d’obtenir une HTM plus rapide, plus stable avec un réchauffement contrôlable, sans effet secondaire notable mais au prix d’un cout d’investissement non négligeable.

A côté de ces méthodes de refroidissement global, l’hypothermie peut être sélective notamment cérébrale avec des dispositifs type casque. Plusieurs études pilotes ont montré une certaine efficacité avec une chute de la température intra-cérébrale rapide jusqu’à 1,8°C/h permettant d’atteindre en sous-cortical (1 cm de profondeur) une température inférieure à 34°C en moins de trois heures [42]. Mais c’est uniquement en pédiatrie que des études avec ces dispositifs ont pu être menées avec succès (meilleur ratio tête-corps en surface corporelle).

  • Les méthodes internes

Le refroidissement peut se faire par cathéter intravasculaire. Cette technique semble présenter quelques avantages avec un délai court d’obtention de la température cible (en moyenne 1,5°C/h), un remarquable maintien de la température cible (variation thermique < 0,5°C) [43] sans risque d’ « overcooling », et un réchauffement progressif maîtrisé. D’un autre côté cette méthode est plus invasive exposant à un risque de thrombose veineuse profonde (TVP). Sur un collectif de 11 traumatisés crâniens, il est retrouvé une incidence de TVP de 33 % si le cathéter était retiré avant le 4ème jour et de 75% s’il était laissé plus de 4 jours [44].

Des études comparatives entre les différentes techniques de refroidissement ont été menées [45,46].Même si les cathéters intravasculaires présentent une meilleure rapidité d’installation de la température cible ainsi qu’une meilleure stabilité thermique (suivis de près par les couvertures à eau) aucune étude n’a pu montré la supériorité d’une technique par rapport à l’autre en terme de devenir neurologique. Dans tous les cas ces techniques présentent un coût non négligeable entre la console de refroidissement et les différents consommables (500 à 1000 €).

Ainsi à l’heure actuelle les recommandations internationales de 2010 ne favorisent aucune méthode.

En conclusion, l’HTM peut être induite par une perfusion rapide de sérum froid (1 à 2 litres de cristalloïde isotonique à 4°C sous poche à pression) suivie de la mise en place d’un dispositif de maintien. Les cathéters intra-vasculaires ou les couvertures adhésives à eau semblent être les plus efficaces dans ce domaine (maintien stable de l’HTM avec rétrocontrôle de la température corporelle intégré, et réchauffement contrôlable).

Question 5 – Quelle durée et quelle température cible ?

  • L’hypothermie thérapeutique comme traitement neuroprotecteur

Les recommandations dans l’ACR sur la base des 2 études princeps de 2002 préconisent une durée d’HTM comprise entre 12 et 24 heures avec une température cible de 32 à 34°c. Mais aucune étude n’a comparé différentes valeurs cibles entre elles. En terme de durée une HTM inférieure à 12 heures peut être délétère avec une majoration des lésions de reperfusion sur les modèles expérimentaux [47] ; une durée supérieure à 24 heures chez ces malades les expose aux effets secondaires de l’HTM et retarde l’évaluation neurologique. Le réchauffement passif ou actif, doit dans tous les cas être contrôlé et progressif de l’ordre de 0,25 à 0,5 °C/h en évitant [48] toute hyperthermie secondaire potentiellement délétère.

  • L’hypothermie thérapeutique comme traitement de l’HIC réfractaire

L’effet de l’hypothermie sur la PIC étant variable selon les patients, la titration de l’objectif de température en fonction des variables issues du monitorage paraît logique [49]. L’objectif de température doit être compris entre 34°C et 36°C, une température inférieure à 34°C ne parait pas apporter de bénéfice significatif au prix de complications sévères.La durée de l’hypothermie pour le traitement de l’HIC est presque toujours supérieure à 48 heures. Une méta-analyse suggère qu’une durée de 48 heures, suivie d’un réchauffement très progressif est plus bénéfique qu’une hypothermie de 24 heures [26]. En pratique, la durée de l’hypothermie dépend de la sévérité de l’atteinte cérébrale. La durée est en général comprise entre 2 et 6 jours [26], une durée plus longue étant exceptionnellement nécessaire. Le réchauffement doit être très lent (> 24h ou 0,25°C/h) [50] et prudent guidé par l’évolution de la PIC (risque d’effet rebond). Lors du retour à la normothermie, il faut éviter de laisser s’installer une hyperthermie, même relative. Il a été montré que lors du réchauffement, une température supérieure à 37 °C altérait l’autorégulation cérébrale, qui était préservée en hypothermie et provoquait une hyperhémie cérébrale [51]. Ceci est assez logique puisque la température cérébrale est supérieure de 0,5°C à 2°C à la température systémique au cours des agressions cérébrales. Une normothermie systémique peut donc s’associer à une hyperthermie cérébrale.

Question 6 – Quels sont les effets secondaires de l’HTM ?

Les complications de l’hypothermie sont nombreuses et doivent être bien connues pour éviter des catastrophes qui feraient perdre tout le bénéfice potentiel de la technique [52] .

  • Complications cardiaques

L’hypothermie favorise la survenue d’une bradycardie, d’une baisse du débit cardiaque et du débit sanguin coronaire. Ces effets secondairessont proportionnels à la profondeur de l’hypothermie. Ainsi, en cas d’hypothermie profonde (< 32 °C), peuvent survenir des troubles du rythme ventriculaire ou un spasme coronaire [53]dont l’incidence est majorée par l’existence préalable d’une cardiopathie ischémique associée [54]. L’HTM chez les patients atteints d’hypertension intracrânienne entraine fréquemment des épisodes d’hypotension conduisant souvent à une majoration du remplissage vasculaire et l’usage des catécholamines vasopressives afin de maintenir la pression de perfusion cérébrale au-delà de 60 à 70 mmHg (concept de Rosner) [55].

  • Complications septiques                                                     

L’hypothermie modérée augmente le risque d’infection, principalement en altérant l’immunité à médiation cellulaire et en diminuant le flux sanguin cutané et donc l’apport en oxygène. Dans la plupart des études, le risque de pneumopathie nosocomiale est multiplié par deux. En outre, le diagnostic de ces pneumopathies peut être retardé du fait de l’absence de fièvre, ce qui est une cause bien documentée d’aggravation du pronostic. Le risque infectieux de l’HTM semble augmenter en cas d’association avec le penthiobarbital [56] et pour une durée supérieure à de cinq jours [57].

  • Complications métaboliques

L’hypokaliémie est une complication classique de l’hypothermie chez les patients traumatisés. Le mécanisme est celui d’un transfert de potassium intracellulaire. Cette hypokaliémie peut favoriser les arythmies cardiaques, mais le risque est surtout lié à des apports élevés de potassium pour corriger l’hypokaliémie. Lors de la correction de l’hypothermie, le transfert de potassium s’inverse, pouvant alors conduire à des hyperkaliémies sévères avec un risque cardiaque documenté [58].

L’hypothermie est également responsable d’une tubulopathie rénale réversible responsable d’une hypovolémie par polyurie venant aggraver les perturbations hémodynamiqueset qui doit être compensée afin d’en limiter les conséquences hémodynamiques [59].La tubulopathie est également responsable de la survenue d’hypomagnésémie et d’hypophosphorémie pouvant favoriser les troubles du rythme cardiaque et être une cause d’aggravation du pronostic neurologique [60].

L’insulinorésistance est systématique, conduisant fréquemment à une hyperglycémie délétère chez les patients cérébrolésés [61]. Les perturbations thyroïdiennes (syndrome de basse T3) sont fréquentes [62].

Enfin, l’HTM par les perturbations enzymatiques (cytochrome P450 notamment) qu’elle induit peut entraîner des modifications très significatives des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicaments utilisés en réanimation, exposant ainsi à un risque accru de surdosage [63].

  • Complications hémorragiques et thrombotiques

L’hypothermie (< 36oC) est source de thrombopathie et de coagulopathiesans que les tests biologiques standards s’en trouvent modifiés (tests réalisés à 37 °C)[64]. La thrombopénie, la thrombopathie et la coagulopathie secondaires à l’hypothermie sont associées à une majoration des pertes sanguines et de la transfusion peropératoires, notamment en chirurgie orthopédique [65]. Même s’il n’a pas été montré de majoration des saignements intracérébraux chez les traumatisés crâniens [66], l’hypothermie expose à une majoration du risque de saignement extra-crânien chez les polytraumatisés [67].

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