Prise en charge des levures en réanimation

Question 1 – L’épidémiologie des infections à Candida en réanimation change-t-elle ?

Question 2 – Quels sont les facteurs de risque de candidose systémique ?

Question 3 – Les signes cliniques et les examens biologiques permettent-ils d’aider au diagnostic de candidémie ?

Question 4 – Quels sont les éléments pronostiques des candidémies ?

Question 5 – Que faut-il faire du cathéter central en cas de candidémie ?

Question 6 – Quelles sont les molécules validées pour le traitement des candidémies et quelle stratégie adopter en réanimation ?

Question 7 – Quelles sont les définitions et quelle est la place du traitement préventif en réanimation ?

Question 8 – Que doit-on faire des prélèvements pulmonaires positifs à levures ?

Question 1 – L’épidémiologie des infections à Candida en réanimation change-t-elle ?

Un certain nombre de données, essentiellement nord américaines, laissent supposer qu’il existe une augmentation du nombre d’infections à Candida non albicans par rapport aux souche d’albicans. Une revue récente des grandes séries de la littérature a analysé près de 13000 candidémies [1] avec les proportions suivantes : 57% de C. albicans, 15% de C. glabrata, 13% de C. parapsilosis, 10% de C. tropicalis et 5% de divers. Deux grandes séries récentes, l’une Suisse [2] et l’autre Française [3], ont essayé d’évaluer l’évolution dans le temps des proportions des différentes souches de candida. Ces 2 études ont démontré qu’il n’existait en Europe aucune variation de la proportion de souches entre albicans et non albicans depuis le début des années 1990 pour la première et des années 1980 pour la seconde avec C. albicans retrouvé dans plus de 65% des cas.

1. Dupont H : Levures en réanimation, 49ème Congrès de la Société Française d’Anesthésie-Réanimation. Edited by SFAR. Paris, Elsevier, 2007, pp 415-432
2. Marchetti O, Bille J, Fluckiger U, Eggimann P, Ruef C, Garbino J, Calandra T, Glauser MP, Tauber MG, Pittet D : Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals : secular trends, 1991-2000. Clin Infect Dis 2004 ; 38 : 311-20
3. Leone M, Albanese J, Antonini F, Michel-Nguyen A, Blanc-Bimar MC, Martin C : Long-term epidemiological survey of Candida species : comparison of isolates found in an intensive care unit and in conventional wards. J Hosp Infect 2003 ; 55 : 169-74

Question 2 – Quels sont les facteurs de risque de candidose systémique ?

Une revue exhaustive de la littérature a été menée afin d’identifier des facteurs de risque de candidémie en réanimation [4]. De multiples facteurs ont été retrouvés en fonction des études avec comme principale conclusion le fait qu’un patient soit hospitalisé en réanimation est le plus important facteur de risque. L’intensité de la colonisation a été proposée mais elle ne suffit pas pour bien classer les patients les plus à risque de développer une candidose systémique [5]. Un certain nombre de scores composites associant des facteurs de risque et la colonisation ont été proposés dont le plus célèbre est le « Candida score » [6]. Il prend en compte l’existence d’une chirurgie, d’une nutrition parentérale totale, d’un sepsis sévère et d’une colonisation multiple. Un score > 2,5 a une sensibilité de 81% et une spécificité de 74%. Bien que ce score ait été validé secondairement sur une nouvelle série de patients, la spécificité n’est pas excellente à cause probablement de l’item chirurgie qui est bien trop vaste. Un second score prédictif de présence de levures dans les péritonites a été proposé [7]. Il prend en compte la localisation sus-mésocolique de la perforation, l’existence d’une antibiothérapie de plus de 48 h en cours, d’un état de choc lors de la chirurgie et le sexe féminin. Un score ≥ 3 a un sensibilité de 84% et une spécificité de 50%. Enfin, la présence d’un examen direct positif à levure dans le liquide péritonéal, témoignant indirectement de l’intensité de l’inoculum, est indépendamment associé à la mortalité dans une série de péritonites graves à levures [8].

4. Eggimann P, Garbino J, Pittet D : Management of Candida species infections in critically ill patients. Lancet Infect Dis 2003 ; 3 : 772-85
5. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R : Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994 ; 220 : 751-8
6. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Almirante B, Nolla-Salas J, Alvarez-Lerma F, Garnacho-Montero J, Leon MA : A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006 ; 34 : 730-7
7. Dupont H, Bourichon A, Paugam-Burtz C, Mantz J, Desmonts JM : Can yeast isolation in peritoneal fluid be predicted in intensive care unit patients with peritonitis ? Crit Care Med 2003 ; 31 : 752-7
8.Dupont H, Paugam-Burtz C, Muller-Serieys C, Fierobe L, Chosidow D, Marmuse JP, Mantz J, Desmonts JM : Predictive factors of mortality due to polymicrobial peritonitis with Candida isolation in peritoneal fluid in critically ill patients. Arch Surg 2002 ; 137 : 1341-6

Question 3 – Les signes cliniques et les examens biologiques permettent-ils d’aider au diagnostic de candidémie ?

Aucun signe clinique n’est formellement associé aux candidoses systémiques. Les atteintes cutanées à type de maculo-papules non prurigineuses, prédominant au niveau du torse et du dos sont inconstantes. Les signes oculaires ne sont retrouvés que dans 15% des cas dans une série de 180 candidémies [9]. Par ailleurs, aucun facteur prédictif n’avait été retrouvé dans cette série. Parmi les signes biologiques, l’antigénémie candida a une bonne spécificité (98%), mais une très mauvaise sensibilité (47%) [10]. La détection simultanée d’antigène et d’anticorps semble prometteuse en réanimation, mais reste à valider [11]. La PCR reste l’examen de référence avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 91%, mais le délai pour obtenir la réponse est rédhibitoire pour une activité de soins [10]. Par contre, une amélioration technique récente (PCR en temps réel) vient de voir le jour pour le diagnostic de candidémie avec un rendu de résultat en 2 h avec une sensibilité de 91% et une spécificité de 100% [12].

9. Rodriguez-Adrian LJ, King RT, Tamayo-Derat LG, Miller JW, Garcia CA, Rex JH : Retinal lesions as clues to disseminated bacterial and candidal infections : frequency, natural history, and etiology. Medicine (Baltimore) 2003 ; 82 : 187-202
10. Yeo SF, Wong B : Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal infections. Clin Microbiol Rev 2002 ; 15 : 465-84
11. Bar W, Hecker H : Diagnosis of systemic Candida infections in patients of the intensive care unit. Significance of serum antigens and antibodies. Mycoses 2002 ; 45 : 22-8
12. McMullan R, Metwally L, Coyle PV, Hedderwick S, McCloskey B, O’Neill HJ, Patterson CC, Thompson G, Webb CH, Hay RJ : A prospective clinical trial of a real-time polymerase chain reaction assay for the diagnosis of candidemia in nonneutropenic, critically ill adults. Clin Infect Dis 2008 ; 46 : 890-613.

Question 4 – Quels sont les éléments pronostiques des candidémies ?

Le pronostic global des candidémies n’est pas bon avec une surmortalité attribuable importante de 14,5% et une augmentation de la durée de séjour attribuable de 10 j dans une étude de registre américaine [13]. En dehors de la sévérité de la pathologie et de son impact en terme défaillance d’organe, le délai de mise en route d’un traitement est un facteur indépendant de mortalité dans les candidoses systémiques [14,15] à moins de 12 h pour la première série à moins de 24 h pour la seconde. Enfin, il a été montré récemment qu’un traitement antifongique probabiliste inadapté était un facteur de risque indépendant de mortalité sur une série de 199 candidémies [16]. Par contre, il ne semble pas exister de différence majeure d’évolution entre les souches de C. albicans et les souches de non albicans [17,18].

13. Zaoutis TE, Argon J, Chu J, Berlin JA, Walsh TJ, Feudtner C : The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States : a propensity analysis. Clin Infect Dis 2005 ; 41 : 1232-9
14. Garey KW, Rege M, Pai MP, Mingo DE, Suda KJ, Turpin RS, Bearden DT : Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia : a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006 ; 43 : 25-31
15. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH : Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained : a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005 ; 49 : 3640-5
16. Parkins MD, Sabuda DM, Elsayed S, Laupland KB : Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections. J Antimicrob Chemother 2007 ; 60 : 613-8
17. Klevay MJ, Ernst EJ, Hollanbaugh JL, Miller JG, Pfaller MA, Diekema DJ : Therapy and outcome of Candida glabrata versus Candida albicans bloodstream infection. Diagn Microbiol Infect Dis 2008 ; 60 : 273-7
18. Weinberger M, Leibovici L, Perez S, Samra Z, Ostfeld I, Levi I, Bash E, Turner D, Goldschmied-Reouven A, Regev-Yochay G, Pitlik SD, Keller N : Characteristics of candidaemia with Candida-albicans compared with non-albicans Candida species and predictors of mortality. J Hosp Infect 2005 ; 61 : 146-54

Question 5 – Que faut-il faire du cathéter central en cas de candidémie ?

Il existe un consensus sur la nécessité d’enlever tout cathéter central lors d’une candidémie. En effet, l’ablation du cathéter central diminue la durée de la candidémie [19], améliore le taux de succès du traitement [20] et diminue la mortalité [17]. Par contre, quand on compare une ablation de cathéter la plus rapide possible dans les 24 h suivant la candidémie versus une ablation plus tardive dans les 48 heures, il n’existe aucune différence d’évolution entre les groupes [21]. Le message est donc qu’il faut enlever le cathéter central dans les 48 heures suivant la candidémie.

19. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Serody J, Edwards JE, Washburn RG : Intravascular catheter exchange and duration of candidemia. NIAID Mycoses Study Group and the Candidemia Study Group. Clin Infect Dis 1995 ; 21 : 994-6
20. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, Vazquez JA, Dupont BF, Horn DL, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Suh B, Digumarti R, Wu C, Kovanda LL, Arnold LJ, Buell DN : Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007 ; 45 : 883-93
21. Rodriguez D, Park BJ, Almirante B, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Mensa J, Gimenez M, Saballs P, Fridkin SK, Rodriguez-Tudela JL, Pahissa A : Impact of early central venous catheter removal on outcome in patients with candidaemia. Clin Microbiol Infect 2007 ; 13 : 788-93

Question 6 – Quelles sont les molécules validées pour le traitement des candidémies et quelle stratégie adopter en réanimation ?

L’amphotéricine B a été pendant longtemps le traitement de référence des candidoses systémiques. Sa toxicité rénale indéniable l’a fait abandonner pour des molécules qui n’ont que très peu d’effets secondaires. Le fluconazole a été la première molécule validée en 1994 [22]. La caspofongine a ensuite été validée en 2002 [23], puis le voriconazole en 2005 [24], l’anidulafongine en 2007 [25] et la micafongine en 2007 [26,20]. Le traitement probabiliste doit être précoce et adapté. Les recommandations américaines ont été réactualisées en 2007 et présentées à l’ICAAC. Elles contrastent de façon importante à la conférence de consensus française de 2004, mais sont probablement beaucoup plus proches de la réalité d’utilisation des molécules antifongiques. Globalement, un patient stable, sans exposition préalable aux azolés sera traité en première intention par du fluconazole et un patient instable avec des signes de gravité sera traité en probabiliste par une échinocandine. L’amphotéricine B est réservée aux pays en voie de développement et le voriconazole n’a pas de place en première ligne du traitement des candidoses systémiques.

22. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, van der Horst CM, Edwards JE, Washburn RG, Scheld WM, Karchmer AW, Dine AP, et al. : A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994 ; 331 : 1325-30
23. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, Colombo AL, Thompson-Moya L, Smietana J, Lupinacci R, Sable C, Kartsonis N, Perfect J : Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002 ; 347 : 2020-9
24. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, Pappas PG, Viscoli C, Rex JH, Cleary JD, Rubinstein E, Church LW, Brown JM, Schlamm HT, Oborska IT, Hilton F, Hodges MR : Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients : a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005 ; 366 : 1435-42
25. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, Chapman SW, Kett DH, Kumar D, Betts R, Wible M, Goldstein BP, Schranz J, Krause DS, Walsh TJ : Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007 ; 356 : 2472-82
26. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, Ruhnke M, Barrios C, Raghunadharao D, Sekhon JS, Freire A, Ramasubramanian V, Demeyer I, Nucci M, Leelarasamee A, Jacobs F, Decruyenaere J, Pittet D, Ullmann AJ, Ostrosky-Zeichner L, Lortholary O, Koblinger S, Diekmann-Berndt H, Cornely OA : Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis : a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007 ; 369 : 1519-27

Question 7 – Quelles sont les définitions et quelle est la place du traitement préventif en réanimation ?

Un traitement prophylactique est un traitement donné à toute une classe de population comme par exemple les patients de réanimation, les patients d’hématologie, les patients de chirurgie digestive… C’est leur appartenance à ce groupe qui fait leur facteur de risque. La définition du traitement préemptif est différente. Il concerne des patients qui ont un ou plusieurs facteurs de risque de candidose systémique, qui sont colonisés à levures mais qui n’ont pas de signes d’infection. Enfin, le traitement probabiliste concerne des patients à risque, colonisés mais qui ont des signes d’infection systémique [27]. Aucune étude publiée ne démontre l’intérêt du traitement prophylactique ou préemptif en réanimation. Seules des métaanalyses de signification douteuse au vu du nombre d’études publiées concluent à une diminution du nombre d’infections mais sans diminution de mortalité, ce qui est un comble pour ce type de pathologie grave [28,29]. Une étude de type avant/après retrouve une diminution du nombre de candidémies lorsque l’on traite des patients colonisés [30], mais la méthodologie de l’étude ne permet pas d’en retenir les conclusions. En pratique, il n’existe pas d’intérêt, à l’heure actuelle, à la mise en place d’un traitement prophylactique ou préemptif en réanimation [27].

27. Dupont H. Quelle place pour le traitement antifongique préemptif en réanimation chez le patient non neutropénique ? Réanimation 2007 ; 16:223-231
28. Shorr AF, Chung K, Jackson WL, Waterman PE, Kollef MH. Fluconazole prophylaxis in critically ill surgical patients : a meta-analysis. Crit Care Med 2005 ; 33:1928-1935
29. Vardakas KZ, Samonis G, Michalopoulos A, Soteriades ES, Falagas ME. Antifungal prophylaxis with azoles in high-risk, surgical intensive care unit patients : A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Crit Care Med 2006 ; 34:1216-1224
30. Piarroux R, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004 ; 32:2443-2449

Question 8 – Que doit-on faire des prélèvements pulmonaires positifs à levures ?

Aucun seuil quantitatif pour les levures n’a jamais été validé, ni corrélé avec l’existence d’une pneumopathie dans la littérature. Par ailleurs, aucune corrélation n’a été retrouvée entre la colonisation trachéo-bronchique à levures, quelque soit le seuil et la présence d’une pneumopathie histologique à levure [31,32]. Par contre, la colonisation trachéo-bronchique semble faire le lit de la pneumopathie nosocomiale à Pseudomoas aeruginosa [33]. Chez le patient immunodéprimé, neutropénique, sana autre cause d’infection, la pneumopathie à Candida bien qu’exceptionnelle pourrait exister [34]. En pratique, la positivité à Candida d’un prélèvement pulmonaire en réanimation, quelque soit le seuil ne peut-être considéré comme une pneumopathie.

31. el-Ebiary M, Torres A, Fabregas N, de la Bellacasa JP, Gonzalez J, Ramirez J, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients. An immediate postmortem histologic study. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156:583-590
32. Rello J, Esandi ME, Diaz E, Mariscal D, Gallego M, Valles J. The role of Candida sp isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients. Chest 1998 ; 114:146-149
33. Azoulay E, Timsit JF, Tafflet M, de Lassence A, Darmon M, Zahar JR, et al. Candida colonization of the respiratory tract and subsequent pseudomonas ventilator-associated pneumonia. Chest 2006 ; 129:110-117
34. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, Filler SG, Pappas PG, Dismukes WE, et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2000 ; 30:662-678