The TRAIN Randomized Clinical Trial

Taccone et al. JAMA  doi:10.1001/jama.2024.20424(1)

Par Pr QUINTARD Hervé (Genève)

Question évaluée

Depuis les travaux de Hebert dans les années 2000(2), la stratégie transfusionnelle restrictive est devenue règle dans nos unités de réanimation(3,4). Cependant l’ensemble des études, portant sur cette question ont exclus les patients victimes de lésions cérébrales du fait de l’impact que peut avoir l’hémoglobine sur les lésions secondaires cérébrales potentielles.

La comparaison de 2 stratégies transfusionnelles, l’une restrictive (seuil à 7g/dL) vs une libérale (9g/dL) a donc été évaluée dans cette étude.

Type d’étude

Etude multicentrique (72 centres) internationale (22 pays), randomisée, analysée en aveugle.

Population étudiée

Adultes de plus de 18 ans admis en réanimation, avec un score de Glasgow à l’admission <13 initial suite à un traumatisme crânien, une hémorragie sous arachnoïdienne ou un hématome intra cérébrale présentant dans les 10 jours une anémie <9g/dL était inclus dans l’étude.

Méthode

Après inclusion, le patient était randomisé de manière centralisé et stratifié selon le centre, la pathologie présentée, et le score de Glasgow initial, soit dans le groupe restrictif (<7g/dL) ou dans le groupe libéral (9g/dL).  Dès qu’il avait atteint le seuil défini, celui-ci pouvait être transfusé et recevait un culot de manière séquentiel pour arriver au-dessus du seuil transfusionnel qui lui avait été attribué. Les patients restaient inclus pendant 28j ou jusqu’à la sortie de réanimation.

Le critère de jugement principal était la proportion de patients avec mauvais pronostique neurologique (GOS E 1-5) évalué à 180 jours par contact téléphonique ou en consultation.

Les critères secondaires étaient la survie, la durée de séjour, la défaillance d’organes évaluée par le SOFA quotidien, ainsi que des scores composites associant mortalité et défaillance d’organes.

L’effectif initial calculé s’était basé sur une réduction de 5% du critère principal (mauvais pronostic neurologique= avec une puissance de 90% et un risque alpha de 5%.

Résultats :

850 patients ont été inclus dans l’étude, 820 ont été finalement analysés. L’hémoglobine moyenne au moment de la randomisation de 8.5g/dL. Les patients recevaient 2 CGR en moyenne dans le groupe libéral versus 0 dans le groupe restrictif. A 180 jours post randomisation, 62,6% des patients dans le groupe libéral présentaient un mauvais pronostic, par rapport à 72,6% dans le groupe restrictif (absolute difference, −10.0% [95% CI,−16.5%to −3.6%]; unadjusted relative risk,0.86 [95%CI,0.78-0.95]; adjusted relative risk,0.86[95%CI,0.79-0.94];P = .002).

Il n’y avait aucune différence en terme de survie à 28 jours entre les 2 groupes (82/397 [20.7%] vs 94/418 [22.5%]; relative risk, 0.95 [95% CI, 0.74-1.22]), ainsi que sur les autres critères secondaires.

Les patients présentaient 8,8% d’ischémie cérébrale dans le groupe libéral versus 13,5% dans le groupe restrictif (p<0,01).

Commentaires

La stratégie transfusionnelle dans les services de réanimation s’est progressivement tournée vers une stratégie d’épargne transfusionnelle avec des seuils de recommandation plutôt restrictifs issue d’étude démontrant le caractère délétère de la transfusion (risque thrombotique, allongement de la durée de séjour,…)(2,3). Cependant certaines populations, comme les patients présentant des pathologies cardiovasculaires ou encore des patients cérébrolésés ont toujours été considérés comme des sujets potentiellement fragiles face à cette stratégie. En effet la tolérance à des chiffres bas en hémoglobine peut induire, per se, un risque de majoration des lésions ischémiques, par variation induite sur la DO2(5). L’anémie fait partie des agressions cérébrales secondaires d’origine systémique, avec une fourchette de tolérance entre 7-9g/dL(6). Les recommandations américaines SIBBIC, dans la prise en charge de l’hypertension intracrânienne ont proposé des seuils à 7g/dL (7), mais la littérature dans le domaine est restée assez floue sur la fourchette de tolérance admise chez les patients cérébrolésés.  Les recommandations de la SFAR en 2019, ont proposé de ne pas transfuser au-delà d’un seuil de 10g/dL devant des études rétrospectives  soulignant le caractère risqué au-delà de ce seuil(allongement de la durée de séjour, vasospasme,…)(3,4).

La réalisation d’études prospectives randomisées dans ce contexte étaient donc nécessaires. Une étude, randomisée et contrôlée sur le groupe spécifique des traumatisés crâniens a récemment été publiée(8). Celle-ci a montré , sur 722 patients, une tendance non significative à l’amélioration du pronostique vis-à-vis d’une stratégie libérale avec un seuil choisi à 10g/dL (68,4 vs 73,5 adjusted absolute difference, restrictive strategy vs. liberal strategy, 5.4 percentage points; 95% confidence interval, -2.9 to 13.7). Un effet positif de la stratégie libérale était par contre retrouvé sur des scores fonctionnels et de qualité de vie à distance.

Taccone et al., retrouve par contre dans ce travail un effet significatif sur l’amélioration du pronostique chez les patients soumis à une stratégie libérale avec un seuil dans cette étude fixé à 9g/dL. Aucun effet sur la mortalité n’était retrouvé en critère secondaire mais l’étude n’était pas construite pour répondre à cette question. La diminution du nombre de lésions ischémiques dans ce travail est possiblement en phase avec le risque induit par l’utilisation de seuils plus bas chez ce groupe de patients, même si l’absence de données plus détaillées sur ce paramètre rend l’interprétation de celui-ci difficile. La significativité des résultats par rapport à l’étude HEMOTION pose question et le choix du seuil (9 vs 10g/dL) ou la détermination d’un outcome « mauvais pronostique » différent entre les études peut expliquer cela.

Cette étude apporte donc des arguments en plus pour les défenseurs d’une stratégie plutôt libérale chez les patients  cérébrolésés. Cependant une métaanalyse récemment publiée, tenant compte de ces 2 dernières études RCT  (TRAIN et HEMOTION), ne retrouve pas de différence concernant le mauvais pronostique à 6 mois(10). Cependant, comme dit précédemment les stratégies, les seuils transfusionnels et les évaluations pronostiques étaient hétérogènes entre les études.

Points forts

Cette étude est une étude multicentrique sur un large groupe de patients cérébrolésés, avec une méthodologie bien définie permettant de tirer des conclusions solides sur ce groupe de patients. Elle permet de guider le clinicien sur une stratégie simple et applicable, à mettre en place en terme de seuils transfusionnel dans ce sous groupe de patients à risque en réanimation.

Points faibles

Certains points sont cependant à discuter vis-à-vis des résultats présentés.

D’un point de vue statistique, les auteurs ont du revoir au décours de l’étude leurs objectifs à la baisse devant les difficultés d’inclusion de malades (COVID,…) qui a entrainé une perte de puissance de l’analyse. Initialement plus de 2000 patients étaient prévus pour répondre à la question.

Les conclusions concernant le développement de lésions ischémiques, argument intéressant d’un point de vue physiopathologique, n’étaient pas standardisées sur leur recueil et doit très certainement être pris avec précaution.

Les patients étaient inclus dans les 10 premiers jours suite à l’admission mais aucun élément sur la transfusion pré inclusion n’est disponible. On peut objecter que cela ait pu jouer un rôle sur les résultats présentés.

Le groupe des patients cérébrolésés est un groupe hétérogène. Une analyse par sous groupe semble nécessaire afin de savoir si les observations reportées ne sont pas en relation avec un sous groupe de patients.

Aucune donnée sur les complications thromboemboliques, ni sur l’utilisation d’alternative à la transfusion (érythropoiétine,…) n’a été envisagée dans cette analyse.

Implications et conclusions

Ce travail souligne l’importance du contrôle de l’hémoglobine chez les patients cérébrolésés. Elle permet d’apporter des arguments pour une stratégie de prise en charge transfusionnelle plutôt libérale, avec un seuil à 9g/dL dans ce groupe de patients tout en prenant garde de ne pas « surtransfuser » avec des seuils trop élevés(>10g/dL) à la vue de la littérature antérieure.

Bibliographie

  1. Taccone FS, Rynkowski Bittencourt C, Møller K, Lormans P, Quintana-Díaz M, Caricato A, et al. Restrictive vs Liberal Transfusion Strategy in Patients With Acute Brain Injury: The TRAIN Randomized Clinical Trial. JAMA. 19 nov 2024;332(19):1623‑33.
  2. Hébert PC, Fergusson DA. Red blood cell transfusions in critically ill patients. JAMA. 25 sept 2002;288(12):1525‑6.
  3. Lasocki S, Pène F, Ait-Oufella H, Aubron C, Ausset S, Buffet P, et al. Management and prevention of anemia (acute bleeding excluded) in adult critical care patients. Anaesth Crit Care Pain Med. oct 2020;39(5):655‑64.
  4. Lasocki S, Pène F, Ait-Oufella H, Aubron C, Ausset S, Buffet P, et al. Management and prevention of anemia (acute bleeding excluded) in adult critical care patients. Ann Intensive Care. 22 juill 2020;10(1):97.
  5. Oddo M, Milby A, Chen I, Frangos S, MacMurtrie E, Maloney-Wilensky E, et al. Hemoglobin concentration and cerebral metabolism in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. avr 2009;40(4):1275‑81.
  6. Taccone FS, De Oliveira Manoel AL, Robba C, Vincent JL. Use a “GHOST-CAP” in acute brain injury. Crit Care. 14 mars 2020;24(1):89.
  7. Hawryluk GWJ, Aguilera S, Buki A, Bulger E, Citerio G, Cooper DJ, et al. A management algorithm for patients with intracranial pressure monitoring: the Seattle International Severe Traumatic Brain Injury Consensus Conference (SIBICC). Intensive Care Med. déc 2019;45(12):1783‑94.
  8. Turgeon AF, Fergusson DA, Clayton L, Patton MP, Neveu X, Walsh TS, et al. Liberal or Restrictive Transfusion Strategy in Patients with Traumatic Brain Injury. N Engl J Med. 22 août 2024;391(8):722‑35.
  9. Turgeon AF, Fergusson DA, Clayton L, Patton MP, Zarychanski R, English S, et al. Haemoglobin transfusion threshold in traumatic brain injury optimisation (HEMOTION): a multicentre, randomised, clinical trial protocol. BMJ Open. 10 oct 2022;12(10):e067117.
  10. Yuan X, Zhang S, Wan J, Chen C, Wang P, Fan S, et al. Efficacy of restrictive versus liberal transfusion strategies in patients with traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intensive Care. 28 nov 2024;14:177.